© cosmin4000 iStockphoto

Gicht und Demenz

Neue Studie bekräftigt Hyperurikämie als deutlichen Risikofaktor

Neurologie | Rheumatologie
(0,00)
<p class="article-intro">Welchen Einfluss eine Hyperurikämie auf das Gehirn hat, wird kontrovers diskutiert. Einerseits soll Harnsäure neuroprotektiv wirken, andererseits weisen manche Studien auf ein erhöhtes Demenzrisiko durch zu viel Harnsäure hin. Eine neue longitudinale Studie scheint jetzt Klarheit zu bringen: Eine Hyperurikämie ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für Demenz verbunden. Was das für die Praxis bedeutet, fragten wir den Alzheimer-Spezialisten Prof. Dr. Robert Perneczky aus München und den Rheumatologen Prof. Dr. Thomas Daikeler aus Basel.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Es ist die vernachl&auml;ssigte Volkskrankheit: Unter einer Gicht leiden je nach Land zwischen 0,9 und 2,5 % der Bev&ouml;lkerung.<sup>1&ndash;3</sup> Die europ&auml;ischen und amerikanischen Leitlinien empfehlen, bei Gicht die erh&ouml;hte Harns&auml;ure zu senken, jedoch nicht zu stark, denn Harns&auml;ure solle neuroprotektiv<sup>4</sup> und antioxidativ<sup>5</sup> wirken. So zeigten denn auch Studien einen Zusammenhang zwischen einem niedrigen Harns&auml;urespiegel und neurodegenerativen Krankheiten wie Morbus Parkinson<sup>6</sup> oder amyotropher Lateralsklerose<sup>7</sup>. Umgekehrt ging ein erh&ouml;hter Harns&auml;urespiegel in manchen Studien mit einem verringerten Risiko f&uuml;r eine Demenz einher.<sup>8&ndash;10</sup> Die Assoziation zwischen einem niedrigen Harns&auml;urespiegel und neurodegenerativen Krankheiten wurde damit erkl&auml;rt, dass Harns&auml;ure ein nat&uuml;rliches Antioxidans ist, welches den oxidativen Stress reduziere und den sch&auml;dlichen Effekten von freien Radikalen im Gehirn entgegenwirke.<sup>11&ndash;14</sup> Dieser Hypothese widersprechen aber andere Studienergebnisse. So konnten beispielsweise bei Patienten, die harns&auml;uresenkende Medikamente bekamen, keine Ver&auml;nderungen bei den oxidativen Stressmarkern festgestellt werden.<sup>15</sup> In einer im vergangenen Jahr publizierten In-vitro- Studie erh&ouml;hte Harns&auml;ure den oxidativen Stress und potenzierte die neurotoxischen Effekte von Amyloid in neuronalen Zellen. <sup>16</sup> Versuche, mit Inosin den Harns&auml;urespiegel im Serum und im Liquor zu erh&ouml;hen, um die &bdquo;endogene Neuroprotektion&ldquo; zu f&ouml;rdern, schlugen fehl.<sup>17, 18</sup> Metaanalysen, die den Einfluss von Harns&auml;ure auf das Demenzrisiko untersuchen, widersprechen einander.<sup>4</sup> Die meisten Studien waren Querschnittsstudien mit einem Risiko f&uuml;r Bias; es gab kaum longitudinale Untersuchungen. Auf der anderen Seite gab es Hinweise, dass erh&ouml;hte Harns&auml;urewerte zu funktionellen Hirnver&auml;nderungen und kognitiven St&ouml;rungen f&uuml;hren k&ouml;nnen.<sup>19&ndash;22</sup> Der Zusammenhang bleibt also unklar. Nun zeigt eine franz&ouml;sisch-spanische Forschergruppe um Augustin Latourte von der Universit&auml;t Paris Diderot in einer gro&szlig;en longitudinalen Studie mit einer medianen Beobachtungszeit von 10,1 Jahren, dass eine Hyperurik&auml;mie offenbar doch mit einem deutlich erh&ouml;hten Demenzrisiko verbunden ist.<sup>23</sup> 598 durchschnittlich 72,4 Jahre alte Menschen in der Region Dijon wurden j&auml;hrlich untersucht. 110 von ihnen entwickelten eine Demenz (8,2 auf 1000 Patientenjahre). Die Hazard-Ratio betrug 1,79 f&uuml;r hohe versus niedrige Serum-Harns&auml;ure- Ausgangswerte (p=0,007). Die Assoziation schien bei vaskul&auml;rer oder gemischter Demenz st&auml;rker zu sein als bei Morbus Alzheimer.<br /><br /><strong> Herr Professor Daikeler, was stimmt denn nun: Erh&ouml;ht zu viel Harns&auml;ure das Risiko f&uuml;r eine Demenz oder nicht?<br /> T. Daikeler:</strong> Es scheint so zu sein, dass erh&ouml;hte Harns&auml;urewerte tats&auml;chlich das Risiko erh&ouml;hen, vor allem f&uuml;r eine vaskul&auml;re Demenz.<br /><br /><strong> Wie erkl&auml;ren Sie sich das?<br /> T. Daikeler:</strong> Wir wissen seit L&auml;ngerem, dass Hyperurik&auml;mie und Gicht mit einer erh&ouml;hten kardiovaskul&auml;ren Morbidit&auml;t assoziiert sind.<sup>24</sup> Patienten mit Gicht erleiden h&auml;ufiger Schlaganf&auml;lle und Herzinfarkte, auch wenn man andere Einflussfaktoren wie Hypertonus oder Diabetes herausrechnet.<br /><br /><strong> Warum ist das so?<br /> T. Daikeler:</strong> Hier gibt es bisher nur Hypothesen. Eine Hyperurik&auml;mie kann ein Grund f&uuml;r eine leichte systemische Entz&uuml;ndung sein &ndash; was man &uuml;brigens auch am erh&ouml;hten CRP der Patienten in dieser Studie sieht. Und der Arteriosklerose als Hauptrisikofaktor f&uuml;r Schlaganf&auml;lle und Herzinfarkte liegt ebenfalls unter anderem eine leichte chronische Entz&uuml;ndung zugrunde. Abgesehen davon wirkt sich Harns&auml;ure ung&uuml;nstig auf die endotheliale Funktion aus. Erh&ouml;hte Harns&auml;urewerte werden mit einer endothelialen Dysfunktion und mit verminderter Stickstoffoxidfreisetzung durch die Endothelzellen in Verbindung gebracht. Au&szlig;erdem stimuliert Harns&auml;ure die Proliferation der glatten Muskulatur in den Gef&auml;&szlig;en.<br /><br /><strong> Wie gehen Sie bei erh&ouml;hten Harns&auml;urespiegeln zurzeit vor?<br /> T. Daikeler:</strong> Eine Indikation zur Therapie besteht zurzeit dann, wenn der Patient klinisch eine Gicht, also mindestens ein entz&uuml;ndetes Gelenk, und erh&ouml;hte Harns&auml;urespiegel von mehr als 360&micro;mol/l hat. Die europ&auml;ische Leitlinie empfiehlt, zur Schubprophylaxe den Spiegel auf unter 360&micro;mol/l (&lt;6mg/dl) zu senken, in manchen F&auml;llen auf unter 300&micro;mol/l (&lt;5mg/dl), zum Beispiel, wenn ein Patient eine schwere Gicht mit Tophi, chronischen Arthropathien oder h&auml;ufigen Attacken hat.<br /><br /><strong> In der Leitlinie hei&szlig;t es, der Harns&auml;urespiegel sollte nicht unter 3mg/dl (ca. 180&micro;mol/l) gesenkt werden. Wenn erh&ouml;hte Harns&auml;urespiegel das Risiko f&uuml;r eine Demenz erh&ouml;hen, w&auml;re es dann nicht besser, die Spiegel so tief wie m&ouml;glich zu senken?<br /> T. Daikeler:</strong> Studien weisen darauf hin, dass Harns&auml;ure vor neurodegenerativen Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer oder amyotropher Lateralsklerose sch&uuml;tzen k&ouml;nnte.<sup>8&ndash;10</sup> Daher kam die Empfehlung, die Harns&auml;ure nicht zu sehr zu senken.<br /><br /><strong> Aber widerspricht das nicht der neuen Studie?<br /> T. Daikeler:</strong> Vielleicht verh&auml;lt es sich mit dem Demenzrisiko wie bei einer J-f&ouml;rmigen Kurve: Zu viel Harns&auml;ure erh&ouml;ht vor allem das vaskul&auml;re Demenzrisiko, aber zu wenig ist auch nicht gut. Wir haben bisher aber noch zu wenige valide Daten, um hier eine eindeutige Aussage treffen zu k&ouml;nnen. Die Studien zu den neuroprotektiven Effekten von Harns&auml;ure waren Kohortenbeobachtungen: Es wurde eine Assoziation nachgewiesen, was aber noch lange keine Kausalit&auml;t bedeutet. Weil wir aber nicht ausschlie&szlig;en k&ouml;nnen, dass es nicht doch einen kausalen Zusammenhang zwischen zu niedrigen Harns&auml;urewerten und einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r neurodegenerative Krankheiten gibt, hat die EULAR die Empfehlung ausgesprochen. Eines ist aber klar: Eine zu hohe Harns&auml;ure schadet. Senken sollte man die Harns&auml;ure bei entsprechender Klinik, die Frage ist nur, wie stark.<br /><br /><strong> Wie behandeln Sie konkret?<br /> T. Daikeler:</strong> Erste Wahl ist gem&auml;&szlig; EULAR-Leitlinie Allopurinol. Wir starten mit 100mg pro Tag und erh&ouml;hen alle 2 bis 4 Wochen um 100mg, bis das Ziel erreicht ist. Wenn das Ziel mit ad&auml;quaten Dosen von Allopurinol nicht erreicht wird oder wenn der Patient es nicht vertr&auml;gt, wechseln wir zu Febuxostat, das im letzten Jahr auch in der Schweiz zugelassen wurde, oder zu einem Urikosurikum wie Probenecid. Oder wir kombinieren Allopurinol mit einem Urikosurikum. Sinken die Harns&auml;urewerte unter 300&micro;g/ml, reduzieren wir die Dosis.<br /><br /><strong> Bisher starten Sie eine Therapie, wenn der Patient eine Hyperurik&auml;mie und eine Gicht hat. Ist das nicht so, als w&uuml;rde man Lipidsenker erst dann geben, wenn der Patient erh&ouml;hte LDLWerte und einen Herzinfarkt hatte?<br /> T. Daikeler:</strong> In der Tat k&ouml;nnte die neue Studie f&uuml;r mich ein Argument sein, bereits eine Therapie anzufangen, wenn ein Patient &bdquo;nur&ldquo; eine Hyperurik&auml;mie hat. Es w&auml;re bei sehr hohen Harns&auml;urewerten eine &Uuml;berlegung wert. Allerdings darf man die Nebenwirkungen nicht vergessen: Bei einem von zehn Patienten kommt es zu milden Nebenwirkungen wie Ver&auml;nderungen im Blutbild oder bei den Leberwerten, bei einem von f&uuml;nfzig zu allergischen Reaktionen. Leider haben wir bisher keine prospektiven kontrollierten Studien dar&uuml;ber, ob der Patient bereits davon profitiert, wenn man bei isolierter Hyperurik&auml;mie therapiert.<br /><br /><strong> Warum wird Gicht in der Forschung so stiefm&uuml;tterlich behandelt?<br /> T. Daikeler:</strong> Immer noch haftet der Krankheit an, sie sei selbst verschuldet: &bdquo;Leute mit Gicht haben beim Essen und Trinken &uuml;ber die Str&auml;nge geschlagen.&ldquo; Doch die Ern&auml;hrung ist l&auml;ngst nicht mehr die h&auml;ufigste Ursache. Gicht entsteht heute &ouml;fter, weil die Patienten die Harns&auml;ure wegen einer Niereninsuffizienz nicht mehr ausscheiden k&ouml;nnen oder weil sie Medikamente nehmen, die die Ausscheidung der Harns&auml;ure verhindern. Um wirklich zu erfahren, ob sich schon die Behandlung einer isolierten Hyperurik&auml;mie lohnt, br&auml;uchte man eine gro&szlig;e prospektive Studie, die jahrelang dauert. Ich frage mich, wer das finanzieren soll. Die Forschung ist hier aber dringend notwendig, denn eine isolierte Hyperurik&auml;mie ist wahrscheinlich gef&auml;hrlicher, als wir dachten.<br /><br /><strong> Herr Professor Perneczky, wissen wir nach der neuen Studie jetzt mehr? Macht zu viel Harns&auml;ure dement?<br /> R. Perneczky:</strong> Es h&auml;ufen sich die Belege, dass Harns&auml;ure nicht, wie man fr&uuml;her dachte, neuroprotektiv wirkt und dass hohe Harns&auml;urespiegel mit einem erh&ouml;hten Demenzrisiko einhergehen k&ouml;nnten.<br /><br /><strong> Warum zeigt die Studie pl&ouml;tzlich das Gegenteil von fr&uuml;heren Untersuchungen?<br /> R. Perneczky:</strong> Das liegt vor allem daran, dass die meisten der bisherigen Studien Daten nur im Querschnitt erhoben haben, was h&auml;ufig zu einer Verf&auml;lschung der Ergebnisse f&uuml;hrt. Die vorliegende, relativ gro&szlig;e Studie hingegen beruht auf longitudinalen Daten mit einem durchschnittlichen Erhebungszeitraum von zehn Jahren. Mit diesem Studiendesign kann man gezielt das neue Auftreten von Demenzf&auml;llen &uuml;berpr&uuml;fen, in Querschnittsstudien l&auml;sst sich das nur r&uuml;ckblickend machen. Das geht immer mit einem Risiko f&uuml;r ein Bias einher.<br /><br /><strong> Welcher Mechanismus k&ouml;nnte erkl&auml;ren, dass Leute mit erh&ouml;htem Harns&auml;urespiegel in der Studie ein h&ouml;heres Risiko f&uuml;r eine Demenz hatten?<br /> R. Perneczky:</strong> Der Zusammenhang fand sich vor allem in der Gruppe der Patienten mit einer vaskul&auml;ren Demenz, weniger bei denen mit Alzheimer. Allerdings muss man mit der Interpretation vorsichtig sein, denn insgesamt hatten nur 20 der 1598 Studienteilnehmer eine vaskul&auml;re Demenz entwickelt &ndash; 76 eine Alzheimer-Demenz. Es k&ouml;nnte sein, dass eine Hyperurik&auml;mie das Risiko f&uuml;r eine vaskul&auml;re Demenz erh&ouml;ht, weil Harns&auml;ure die Blutgef&auml;&szlig;e im Hirn sch&auml;digt. Andererseits k&ouml;nnte die vaskul&auml;re Demenz durch eine gleichzeitige Arteriosklerose bedingt sein und die Harns&auml;ure ist nur durch Zufall zur gleichen Zeit auch erh&ouml;ht. Den kausalen Zusammenhang wird man aus so einer epidemiologischen Studie nicht erkennen k&ouml;nnen. Daf&uuml;r br&auml;uchte man eine randomisierte kontrollierte Studie.<br /><br /><strong> Fr&uuml;her war man eher davon ausgegangen, dass Harns&auml;ure als Antioxidans wirkt und daher auch neuroprotektiv wirkt.<br /> R. Perneczky:</strong> Ja, bewiesen wurde diese Hypothese jedoch nie richtig. In der letzten Zeit h&auml;ufen sich die Belege, dass Harns&auml;ure nicht antioxidativ wirkt. Harns&auml;ure k&ouml;nnte zum einen die Gef&auml;&szlig;e sch&auml;digen, zum anderen entz&uuml;ndliche Prozesse beg&uuml;nstigen, welche das Alzheimer- Risiko erh&ouml;hen. Daf&uuml;r spricht, dass bei den Studienteilnehmern mit erh&ouml;hter Harns&auml;ure auch das CRP als Entz&uuml;ndungsmarker erh&ouml;ht war.<br /><br /><strong> Welche Schl&uuml;sse ziehen Sie aus der Studie: Soll man den Harns&auml;urespiegel mehr senken als bisher empfohlen, um eine Demenz zu vermeiden?<br /> R. Perneczky:</strong> Daf&uuml;r reicht die Datenlage noch nicht. Die Ergebnisse m&uuml;ssen erst in anderen, populationsbezogenen Stichproben repliziert werden, bevor man das abschlie&szlig;end bewerten kann. Eine wesentliche Einschr&auml;nkung der Studie ist, dass die Harns&auml;ure im weiteren Verlauf nicht mehr bestimmt wurde. Es kann zum Beispiel sein, dass der Harns&auml;urespiegel mit Beginn der Alzheimer- Krankheit aus noch ungekl&auml;rten Gr&uuml;nden absinkt, was dann bei Querschnittsuntersuchungen danach aussehen w&uuml;rde, als ob niedrige Spiegel mit erh&ouml;htem Demenzrisiko assoziiert w&auml;ren. Was man bei all der Harns&auml;ure-Diskussion nicht vergessen darf: Es gibt viele Faktoren, f&uuml;r die viel besser nachgewiesen ist, dass sie das Demenzrisiko erh&ouml;hen. Etliche davon sind durch eine Umstellung der Lebensgewohnheiten modifizierbar.<br /><br /><strong> Welche sind das?<br /> R. Perneczky:</strong> Die wichtigsten sind eine mediterrane Ern&auml;hrung, ausreichend k&ouml;rperliche Aktivit&auml;t, rege soziale Kontakte und lebenslange kognitive Stimulation. Besonders g&uuml;nstig ist es, diesen Lebensstil bereits als junger Mensch anzunehmen, es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass positive Verhaltens&auml;nderungen auch in h&ouml;herem Alter noch vor Demenz sch&uuml;tzen k&ouml;nnen. Au&szlig;erdem darf man nicht vergessen, dass alles, was das Gef&auml;&szlig;system sch&uuml;tzt, auch vor Alzheimer sch&uuml;tzt. Das hei&szlig;t: nicht rauchen, wenig Alkohol, Blutdruck und Blutzucker gut einstellen und zu hohe Cholesterinwerte behandeln.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Bardin T et al.: Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68: 261-6 <strong>2</strong> Trifir&ograve; G et al.: Ann Rheum Dis 2013; 72: 694-700 <strong>3</strong> Kuo CF et al.: Ann Rheum Dis 2015; 74: 661-667 <strong>4</strong> Khan AA et al.: Age 2016; 38: 16 <strong>5</strong> Maxwell SR et al.: Eur J Clin Invest 1997; 27: 484-90 <strong>6</strong> Shen L et al.: BMJ Open 2013; 3: e003620 <strong>7</strong> Abraham A, Drory VE: J Neurol 2014; 261: 1133-8 <strong>8</strong> Chen X et al.: PLoS One 2014; 9: e94084 <strong>9</strong> Hong JY et al.: Arthritis Res Ther 2015; 17: 139 <strong>10</strong> Lu N et al.: Ann Rheum Dis 2016; 75: 547-51 <strong>11</strong> Bowman GL et al.: J Alzheimers Dis 2010; 19: 1331-6 <strong>12</strong> Cervellati C et al.: J Neurol Sci 2014; 337: 156-61 <strong>13</strong> Hatanaka H et al.: Geriatr Gerontol Int 2015; 15(Suppl 1): 53-8 <strong>14</strong> Schrag M et al.: Neurobiol Dis 2013; 59: 100-10 <strong>15</strong> Hershfield MS et al.: Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 14351-6 <strong>16</strong> Desideri G et al.: J Cell Physiol 2017; 232: 1069-78 <strong>17</strong> Gonsette RE et al.: Mult Scler 2010; 16: 455-62 <strong>18</strong> Schwarzschild MA et al.: JAMA Neurol 2014; 71: 141-50 <strong>19</strong> Schretlen DJ et al.: Neuropsychology 2007; 21: 136-40 <strong>20</strong> Cicero AF et al.: Intern Emerg Med 2015; 10: 25-31 <strong>21</strong> Ruggiero C et al.: Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 27: 382-9 <strong>22</strong> Beydoun MA et al.: J Alzheimers Dis 2016; 52: 1415-30 <strong>23</strong> Latourte A et al.: Ann Rheum Dis 2018; 77: 328-35 <strong>24</strong> Perez-Ruiz F et al.: Ann Rheum Dis 2014; 73: 177-82</p> </div> </p>
Back to top