Chronische myeloische Leukämie (CML)

Die Prognose der CML-Patient:innen unterscheidet sich durch die Entwicklung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) kaum mehr von der Normalbevölkerung. Dennoch gibt es neue Erkenntnisse, die das Management beeinflussen und in die neuen Onkopedia-Leitlinien aufgenommen wurden.

Die CML ist eine klassische myeloproliferative Erkrankung, die definitionsgemäß immer durch die BCR::ABL-Genfusion gekennzeichnet ist. Grundsätzlich ist die CML mit einer Inzidenz von 1,2 bis 1,5/ 100000 Einwohner:innen/Jahr eine seltene Krankheit. Aufgrund der geringen Mortalität (1% jährlich) seit Einführung der TKI steigt die Prävalenz der Erkrankung bei konstanter Inzidenz.¹

Stadieneinteilung

Vor der Verfügbarkeit der TKI verlief die Erkrankung klassisch in drei Phasen – der chronischen Phase, der akzelerierten Phase und der Blastenphase. Bereits in der Klassifikation von 2022 wurde von der WHO die akzelerierte Phase gestrichen und die Unterscheidung zwischen chronischer Phase und Blastenphase durch die Blastenzahl (<20% bzw. >20%) definiert, wenngleich diese arbiträren Grenzen nicht ganz optimal sind.² Auch in den aktuellen Onkopedia-Leitlinien (November 2025)wird die WHO-Klassifikation als die aktuell empfohlene angeführt (Tab.1).

Erstlinientherapie

In der ersten Linie sind fünf TKI zugelassen – Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und seit Ende 2025 Asciminib. Die Entscheidung, welchen TKI man wählt, hängt von Patient:innen- und Krankheitsfaktoren ab. Es fließen hier Faktoren wie Patient:innenalter, Komorbiditäten, kardiovaskuläres Risikoprofil, aber auch Lebensstil und Arbeitssituation ein. Außerdem spielt das Therapieziel eine wesentliche Rolle – ist dies das Erreichen einer TFR („treatment-free remission“) oder nicht. Die Charakteristika der CML an sich haben auch einen Einfluss auf die Therapiewahl – ELTS-Score, Vorhandensein von chromosomalen Anomalien (ACAs) oder zusätzlichen genetischen Abnormalitäten.

Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Asciminib zeigen gegenüber Imatinib in der Erstlinienbehandlung eine bessere Effektivität mit höheren Raten an zytogenetischen und molekularen Remissionen. Ob Asciminib in der Erstlinie auch den Zweitgenerations-TKI überlegen ist, konnte in der ASC4First-Studie nicht definitiv gezeigt werden, da die Studie dafür nicht gepowert war.³ Ein Überlebensvorteil konnte für keine der Substanzen beobachtet werden, das Follow-up in der ASC4First-Studie ist allerdings auch noch zu kurz. Die Verträglichkeit (Grad ≥3 AEs und therapiebedingte Abbrüche) war unter Asciminib sowohl im Vergleich zu Imatinib als auch zu den Zweitgenerations-TKI besser.

Versagen auf die Erstlinientherapie

Die häufigste Ursache für Versagen der Erstlinientherapie ist entweder Unverträglichkeit oder primäre/sekundäre Resistenz. Etwa 30–40% der Patient:innen müssen aus den genannten Gründen auf eine andere Erstlinientherapie umgestellt werden. In den aktuellen Onkopedia-Leitlinien wird neu ein „linienagnostisches“ Vorgehen empfohlen, da die Ursache des Therapieversagens bedeutender ist als die Anzahl der Vortherapien.

Bei Intoleranz kann nach Prüfung der Kreuzintoleranz jeder alternative TKI eingesetzt werden, auch Imatinib ist in der Situation der Unverträglichkeit möglich. Im Falle einer Resistenz auf die Erstlinientherapie scheidet Imatinib als Folgesubstanz aus. In jedem Fall soll ein Mutationsprofil erstellt werden und dann entsprechend die Wahl des TKI erfolgen. Liegt eine T315I-Mutation vor, ergibt sich die Indikation für den Einsatz von Ponatinib. Asciminib in der höheren Dosierung (2x200mg) ist aktuell nur in der Schweiz und in den USA zugelassen.

Hochrisikomerkmale und Therapieimplikationen

In der aktuellen Situation ist die Einschätzung der Prognose der Krankheit anhand von Scores eher schwierig. Prognose-Scores nach Sokal und Hasford (Euro-Score) wurden in der Prä-TKI-Ära entwickelt und spiegeln die aktuelle therapeutische Situation nicht eindeutig wider. Der heute bevorzugte Score ist der EUTOS-„Long Term Survival“(ELTS)-Score, mit dem sehr gut die CML-bedingte Mortalität eingeschätzt werden kann.⁴ Bezüglich Behandlungsresistenz, Progression und Therapieauswahl ist die Aussagekraft allerdings eingeschränkt.

Das Auftreten von bestimmten zusätzlichen ACAs wird häufiger in der Blastenphase gesehen, in der chronischen Phase wird es als Risikosignal interpretiert.^2,5–7

Als Hochrisikoindikatoren in der chronischen Phase gelten die seltenen ACAs, i(17q) sowie ein komplexer Karyotyp oder das Vorhandensein von 3q26.2-Rearrangierungen (Tab.2).

Werden in der chronischen Phase zytogenetisch zusätzliche Hochrisikoaberrationen nachgewiesen, dann sollte die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation früh evaluiert werden. Primär sollten in dieser Situation bevorzugt potente Multikinaseinhibitoren wie Bosutinib oder Dasatinib eingesetzt werden.

Therapiefreie Remission (TFR)

Nach Erreichen einer stabilen tiefen molekularen Remission (DMR) über einen bestimmten möglichst langen Zeitraum kann unter bestimmten Voraussetzungen die TKI-Therapie abgesetzt werden.^8,9 Als obligatorische Voraussetzungen wurden in der aktuellen Onkopedia-Leitlinie eine chronische Erkrankungsphase der CML, eine adäquate qualitätsgesicherte PCR-Methodik sowie ein:e entsprechend motivierte:r Patient:in gefordert.

Ein Absetzversuch sollte mit den Patient:innen nur dann diskutiert werden, wenn eine Imatinib-Therapie mindestens fünf Jahre und eine Zweitgenerations-TKI-Therapie mindestens vier Jahre mit einer Dauer der DMR von zumindest zwei Jahren dokumentiert werden kann. Außerdem muss ein engmaschiges Monitoring nach dem Absetzen des TKI möglich sein.

Familienplanung

Die Empfehlungen hinsichtlich der Reproduktion haben sich für männliche Patienten dahingehend verändert, dass nun klar festgehalten wird, dass unter Imatinib, Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib und Asciminib keine Einschränkung der Fertilität und kein Anhaltspunkt für eine Mutagenese mit angeborenen Fehlbildungen der Kinder besteht, sodass aus diesem Grund eine Vaterschaft unter der Therapie mit den genannten TKI möglich ist.¹⁰

Literatur: