Organmangel bei Nierentransplantation: was wir tun, tun sollen und tun werden…

Die fortgeschrittene Niereninsuffizienz wird in der westlichen Welt in den nächsten Jahrzehnten deutlich zunehmen und einen höheren Bedarf an Spenderorganen bedingen. Um langfristig erfolgreiche Transplantationen zu ermöglichen, ist eine Optimierung von Selektion und Transplantation der Spenderorgane sowie der langfristigen Therapie notwendig, um selbst bei marginalen Organen ein langfristig erfolgreiches Transplantationsoutcome zu ermöglichen.

Transplantation als Behandlungsform

Die chronischen Nierenerkrankungen sind eine häufige Krankheitsentität in der westlichen Hemisphäre. Jährlich werden rund 80000 Patienten in Europa von einem zeitlich unbeschränkten Nierenersatzverfahren abhängig.¹ Dabei weist die Nierentransplantation verglichen mit Hämo- oder Peritonealdialysen Vorteile bezüglich Überleben, Lebensqualität und Therapiekosten auf.²

Seit den 60er-Jahren werden in Europa Nieren transplantiert und diese Operation ist mittlerweile in vielen Zentren ein Routineverfahren. In der Schweiz wird die Nierentransplantation an sechs Zentren durchgeführt. Die Implantation des Spenderorgans erfolgt in die linke oder rechte Fossa iliaca mit Gefässanastomosen auf die Arteria respektive Vena iliaca externa (oder communis, je nach anatomischen Verhältnissen) und mit der Ureterimplantation in die Harnblase. Die Spenderorgane stammen entweder von Lebendspendern oder von verstorbenen Organspendern. Die meisten Lebendorganspender haben einen familiären und/oder emotionalen Bezug zum Empfänger; nur selten spendet jemand aus rein altruistischen Gründen einer unbekannten Person eine Niere. Die Allokation von Organen an Kandidaten auf der Warteliste wird durch die nationalen Zuteilungsstellen geregelt, in der Schweiz geschieht dies durch Swisstransplant. Die Zuteilung erfolgt durch einen gesetzlich festgelegten Priorisierungsalgorithmus. In den letzten Jahrzehnten sind die Spendezahlen in Europa konstant bei rund 25ppm (Personen pro Million Einwohner), wobei grosse regionale Unterschiede bestehen. Spanien und Portugal weisen mit 30–41ppm eine deutlich höhere Spendequote auf als andere Länder, insbesondere die Schweiz mit 19ppm.

Wie beschrieben stellt die Nierentransplantation eine gute Option zur Therapie des chronischen Nierenversagens dar, bringt aber keine Heilung. Langfristige Transplantatdysfunktionen sind häufig, sodass im Durchschnitt nach 15 Jahren erneut eine Dialysepflichtigkeit oder die Notwendigkeit einer Retransplantation droht. Zudem tragen extrarenale Manifestationen der Grundkrankheit und/oder Nebenwirkungen der Immunsuppression relevant zu Komorbiditäten bei. Viele Transplantatempfänger leiden langfristig an kardiovaskulären Ereignissen, Tumoren oder Infekten.

Gründe für den Organmangel

Trotz Bestrebungen, Allokationen und Transplantationen zu optimieren, stehen weiterhin zu wenige Organe für eine Transplantation zur Verfügung. Dies führt zu einer ungünstigeren Prognose für Wartelistenkandidaten. In der Schweiz warten derzeit rund 1500 Menschen auf ein passendes Organ, die Mehrzahl auf eine Spenderniere. Im Jahr 2022 sind 83 Personen auf der Warteliste verstorben. Mit verschiedenen Lösungsansätzen wird versucht, den Organmangel im Bereich der Organtransplantation im Allgemeinen und im Bereich der Nierentransplantation im Speziellen zu bewältigen.

Prophylaxe vor Dialysepflichtigkeit

Zweifelsohne die beste Lösung für eine Verringerung der Zahl benötigter Organe für eine Nierentransplantation sind prophylaktische Massnahmen zur Vermeidung von strukturellen Nephropathien oder die Verzögerung der Progression der Nierenerkrankung. Die Mehrzahl der dialysepflichtigen Nierenleiden sind diabetogen und/oder kardiovaskulär bedingt. Die Entwicklung der SGLT2-Inhibitoren,³ GLP-1-Analoga⁴ und von Finerenon⁵ zeigen eine potente Wirkung zur Verlangsamung von progredienten Nephropathien und werden bei einer zunehmenden Zahl von Nierenpatienten eingesetzt. Analog dazu steht mit Tolvaptan eine erste Substanz zur Verlangsamung der Progression der ADPKD (autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung) zur Verfügung.⁶ Bis sich der Einfluss dieser Substanzen auf Prävalenzzahlen der Dialyse- und Wartelistenpatienten auswirkt, werden aber Jahre vergehen. Schlussendlich stellt aber die Verringerung der Zahl von Wartelistenkandidaten die nachhaltigste und effizienteste Methode zur Bekämpfung des Organmangels dar (Abb. 1).

© Daniel Sidler

Abb. 1: Ansätze, um den Transplantationserfolg zu verbessern, durch Reduktion auf der Nachfrageseite oder verbessertes Angebot

Immunosuppression ohne Calcineurin-Inhibitor

Die zweite Option ist eine Optimierung der postoperativen Therapie, um ein langfristiges, wenn möglich sogar zeitlich unbeschränktes Transplantatüberleben zu ermöglichen. Fortschritte in der immunologischen Diagnostik sowie der chirurgischen und medikamentösen Therapie haben in den letzten Jahrzehnten eine deutliche Verbesserung des kurzfristigen Transplantatüberlebens ermöglicht (Abb. 2). Jedoch stagnieren die Zahlen für das 5- und 10-Jahres-Transplantatüberleben. Grund dafür sind chronische Antikörper-vermittelte Abstossungen (rund 1–2% Wahrscheinlichkeit pro Transplantationsjahr) sowie nicht immunologisch bedingte fibrotische Umbauten, v.a. vermittelt durch kardiovaskuläre Faktoren (Hypertonie, Posttransplantations-Diabetes) und Nebenwirkungen der Calcineurin-Inhibitor(CNI)-Therapien (Ciclosporin, Tacrolimus).⁷ Neuere Entwicklungen, insbesondere der Einsatz von CNI-freien Immunsuppressiva zeigen einen Benefit, sodass das mediane Transplantatüberleben verlängert werden kann.⁸ Weiter wird der breite Einsatz von nephroprotektiven Substanzen (SGLT2-Inhibitoren, GLP-1-Agonisten) ebenfalls vorteilhaft bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus wirken, wobei dieses Patientenkollektiv bisher nicht in grossen randomisierten Studien berücksichtigt wurde. Wiederum ist es sicherlich vorteilhaft, transplantierte Organe möglichst lange zu erhalten, um so den Organmangel nachfrageseitig zu bekämpfen.

© Daniel Sidler

Abb. 2: Transplantat (Graft, grün), Patienten (orange) und kombiniertes Überleben im ersten Jahr nach Transplantation abhängig vom Kalenderjahr der Transplantation (TPL, 1970–2021) am Inselspital Bern

Widerspruchslösung

Die Organentnahme bei einem hirn- oder kreislauftoten Patienten (DBD/DCD) stellt eine grosse ethische Hürde dar. Organe dürfen in der Schweiz nur zur Transplantation verwendet werden, wenn der Spender zu Lebzeiten seine Einwilligung gegeben hat. Eine schriftliche Einwilligung ist nicht zwingend, es reicht der geäusserte Wille. Leider liegt diese Zustimmung häufig nicht vor, sodass die Angehörigen in Vertretung entscheiden müssen. In verschiedenen Ländern haben Gesetzesänderungen ermöglicht, dass diese Zustimmungslösung durch eine Widerspruchslösung ersetzt wurde: Hat der Spendekandidat zu Lebzeiten eine Organspende abgelehnt, werden keine Organe entnommen. Liegt keine Ablehnung vor, wird eine Zustimmung vermutet und eine Organspende angestrebt. Das Schweizer Stimmvolk hat sich 2022 mit 50,1% Ja-Stimmen für diese Widerspruchslösung ausgesprochen und die Bundesbehörden bereiten die Implementierung dieser Verfassungsänderung auf Gesetzesebene vor. Parallel dazu wird ein Spenderegister aufgebaut, welches eine einfache und sichere Dokumentierung des Spendewillens ermöglicht.

Marginale Spender

Sowohl bei Lebendspendern wie auch bei den verstorbenen Spendern hat sich die Demografie in den letzten Jahren deutlich verändert. Spendekandidaten sind älter und weisen ein höheres Mass an Komorbiditäten auf, insbesondere bezüglich kardiovaskulärer Faktoren, Diabetes und Adipositas. Bekannterweise sind diese Spenderfaktoren wichtige Prädiktoren für Transplantatfunktion und -überleben und die Resultate sind eingeschränkt, gerade wenn Risikofaktoren in Kombination vorliegen.⁹ Während diese Assoziationen für ganze Spendergruppen recht stark sind, eignen sie sich nur eingeschränkt für individuelle Vorhersagen.¹⁰ Hier ist die Implementierung von histologischen, biochemischen und molekularen Methoden notwendig, um die strukturelle Integrität und das Regenerationspotenzial von entnommenen Organen innert Stunden erfassen zu können, damit die Resultate in Allokationsentscheide einfliessen können. Schlussendlich könnten ex vivo Perfusionsgeräte und ex vivo Behandlungen von Organen verwendet werden, um den Organschaden während der kalten Ischämiezeit zu beurteilen und sogar zu minimieren.¹¹ Es gilt, Wege zu finden, selbst marginale Organe sicher zu selektionieren, ex vivo schonend zu konservieren oder gar zu regenerieren und möglichst alle Organe für erfolgreiche Transplantationen zu verwenden. Die Fortschritte in «multi-omics diagnostics» und «big-data analysis» werden hier hilfreich sein.

Lebendnierentransplantationen

Die Lebendnierentransplantation stellt eine wichtige Option für den Nierenersatz dar, gerade bei Patienten, die eine Dialysepflichtigkeit umgehen möchten. Entwicklungen der letzten Jahre bieten die Möglichkeit einer Transplantation selbst bei Blutgruppeninkompatibilität zwischen Empfänger und Spender. Hier ist eine medikamentöse/interventionelle Vorbereitung des Empfängers (nicht des Spenders) notwendig. Diese beinhaltet die einmalige Depletion von zirkulierenden B-Zellen mit Rituximab sowie die präoperative Elimination von Spender-gerichteten Blutgruppenantikörpern (Anti-A oder Anti-B). Die langfristigen Resultate zwischen AB0-kompatiblen und -inkompatiblen Transplantationen scheinen vergleichbar, wobei bei letzterer Therapieform aufgrund der initial stärkeren Immunsuppression ein Risiko für Infektionen bei gewissen Risikopatienten nicht auszuschliessen ist. Sofern gut selektioniert, ist das langfristige Outcome bei den Lebendspendern gut, sowohl bezüglich Gesamtüberleben wie auch bezüglich residualer Nierenfunktion und Komorbiditäten. Grosse Spenderregister, wie z.B. das SOL-DHR-Register der Schweiz, führen eine langfristige Nachsorge von Organspendern durch.¹²

Xenotransplantation

Während medizinische Produkte von Tieren (v.a. von Schweinen) bereits seit Jahrzehnten in der Medizin verwendet werden, schienen Xenotransplantationen bisher unmöglich. Jährlich werden rund 150000 Patienten mit porcinen Herzklappen versorgt; Därme von Hunderttausenden von Schweinen werden für Heparinderivate verwendet. Rinderperikard wird für den Ersatz/die Rekonstruktion von Blutgefässen eingesetzt. Bei 800 Mio. (Nutz)Schweinen weltweit und einer Schlachtrate von 85% (670 Mio. Schlachtungen pro Jahr) stellen Schlachtungen für die biomedizinische Therapie (nicht Forschung) nur einen kleinen Teil dieser Gesamtzahl dar. Das grosse Problem der Xeno(nieren)transplantation in den letzten Jahren war die Inkompatibilität zwischen dem humanen und dem porcinen Immunsystem bezüglich der Komplementkaskade. So resultierte die Transplantation einer Schweineniere in einen Menschen in einer hyperakuten Komplement-mediierten Abstossung mit bereits primärem Transplantatversagen.¹³ Entwicklungen, insbesondere die Generierung von Triple-Knockout-Schweinen mit Gendefekten in zentralen Komplementwegen führten zu inerten Organen, welche (zumindest kurzfristig) transplantabel scheinen. Vor wenigen Monaten wurde eine porcine Niere erfolgreich in einen (hirntoten) Transplantatempfänger implantiert und über 48 Stunden überwacht.¹⁴ Auch die Entwicklung von künstlichen Nieren wird von Entwicklern angestrebt, diese sind aber mit vielen Komplikationen assoziiert, weshalb sich diese technologische Methode bisher nicht etablieren konnte.

Konklusion

Sobald Xenotransplantationen als Routineverfahren möglich sind (oder artifizielle Nieren hergestellt werden können), werden die meisten oben dargestellten Probleme der Organknappheit gelöst sein. Es ist jedoch zu befürchten, dass andere und Xenotransplantations-spezifische Probleme (opportunistische Infektionen) in den Vordergrund rücken werden. Zweifelsohne bleibt die Primär- und Sekundärprophylaxe der schweren und progredienten Niereninsuffizienz die beste Strategie zur Bekämpfung des Organmangels für Nierentranplantationen.