Testing génétique de l’hypercholestérolémie

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique courante occasionnant une hypercholestérolémie sévère et un risque augmenté d’évènements cardiovasculaires précoces. La transmission familiale du variant pathogénique est autosomale dominante, ce qui signifie que chaque parent du premier degré à un risque sur deux d’avoir également la maladie. Encore peu utilisé en Suisse, le test génétique pourrait aider à améliorer le diagnostic et le dépistage de tous les membres d’une famille atteinte, afin d’optimiser la prise en charge clinique.

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique de type autosomal dominante qui expose le patient à des taux élevés de LDL-cholestérol (LDL-c)durant toute sa vie. Bien qu’asymptomatique, cette maladie augmente considérablement le risque de développer un évènement cardiovasculaire à un jeune âge avant 60 ans.¹ La forme hétérozygote de la maladie n’est pas une maladie rare, mais elle est fortement sous-diagnostiquée. En Suisse, on estime qu’environ 40000 patients pourraient être atteints, mais que seuls 6000 sont diagnostiqués. Seule la forme homozygote de la maladie est très rare, avec une prévalence d’environ 1/500000.² La faible utilisation du test génétique joue certainement un rôle important dans ce sous-diagnostic, bien que d’autres raisons existent, tels que le manque de connaissance de l’origine génétique de l’hypercholestérolémie.

Diagnostic génétique de l’HF

Le diagnostic de l’HF est posé lorsqu’un variant pathogène du gène du récepteur du LDL-c (LDLR), de l’apolipoprotéine B (APOB) ou de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est mis en évidence lors d’un test génétique.³ Il est recommandé d’effectuer ce test génétique lorsque le cholestérol total est à 8mmol/l, ou alternativement lorsque le LDL-c est à 6,5mmol/l, selon les directives européennes sur les dyslipidémies.⁴ Le test génétique permet d’identifier les patients qui ont eu une exposition cumulative importante au LDL-c au cours de la vie. C’est cette exposition cumulative qui augmente le risque de maladie cardiovasculaire précoce.⁵ Le test génétique permet donc d’identifier les patient chez qui l’initiation d’un traitement hypolipémiant à un jeune âge sera particulièrement efficace.⁶

Bien que ciblé sur 3 gènes, le coût et la durée jusqu’à la restitution du résultat du test génétique sont conséquents, soit d’environ CHF 3000.– et 2 mois d’attente. Le test génétique n’est pour le moment pas remboursé par l’assurance maladie de base, raison pour laquelle il est encore très peu utilisé en clinique. Cette situation pourrait cependant évoluer ces prochaines années, suite aux recherches actuelles effectuées sur l’impact du dépistage génétique en Suisse dans le cadre de l’étude CATCH. Ainsi, lorsque le LDL-c est à 6,5mmol/l ou plus, il est actuellement possible de réaliser gratuitement le diagnostic génétique dans l’un des centres participants à l’étude CATCH (Fig. 1).

En l’absence de test génétique, le diagnostic repose sur des critères cliniques et biologiques, que l’on peut résumer ainsi:⁷

• un taux de LDL-c >4,9mmol/l et

• une histoire familiale de maladie cardiovasculaire précoce, c’est-à-dire <55ans pour un homme, <60ans pour une femme ou

• une histoire personnelle de maladie cardiovasculaire précoce ou

• une histoire familiale de taux de LDL-c élevés.

Dépistage génétique en cascade de l’HF

Un test génétique positif pour un patient, appelé cas index, a également une forte dimension familiale. Le variant pathogène de l’HF est transmis selon un mode autosomique dominant.⁸ Ainsi, chaque membre de la famille du premier degré d’un cas index a un risque de 50% d’être lui aussi atteint de la maladie, soit un risque de 1 sur 2. Une fois un cas index identifié, le dépistage génétique de tous les membres de la famille est recommandé par les directives européennes sur les dyslipidémies, indépendamment du taux de LDL-c. En effet il arrive que le variant pathogène ne s’exprime que tardivement dans la vie. Cette identification familiale porte le nom de dépistage plutôt que diagnostic, car elle ne se base pas sur des caractéristiques cliniques pour identifier les individus éligibles pour le test génétique. Chez les apparentés du 1^er degré, uniquement les variants pathogènes présents chez les cas index sont recherchés. Le test génétique est donc beaucoup moins cher, soit environ CHF 370.– et la restitution du résultat est faite en moins d’un mois.

Des études sur le dépistage génétique de l’HF ont été conduites dans plusieurs pays (Tab. 1). Le taux de détection des apparentés, soit le nombre d’apparenté positif sur le nombre de cas index positif se situait entre 40 et 60%. Dans les registres clinique d’Irlande du Nord ce taux dépassait 100%. En tenant compte de l’initiation précoce du traitement hypolipémiant grâce au dépistage génétique, une étude anglaise a confirmé le bénéfice coût-efficacité d’implémenter le dépistage génétique en cascade pour prévenir les évènements cardiovasculaires.¹³

Conseil génétiqueet familial

Le dépistage familial comporte plusieurs cycles, d’où le nom de dépistage en «cascade». Lorsque le variant pathogène est à nouveau identifié chez un parent du cas index, le dépistage génétique des apparentés du premier degré continue à partir de cette personne, et ainsi de suite. Le médecin ne peut pas contacter directement les apparentés d’un cas index, afin de respecter la confidentialité des données médicales. Le médecin doit cependant recommander à un cas index d’informer ses apparentés du risque de maladie cardiovasculaire lié à l’HF, et des possibilités pour identifier ce risque à l’aide d’un test génétique. La Figure 2 propose des conseils lors de la restitution des résultats d’un test génétique. Ces conseils entourant la réalisation d’un test génétique peuvent être effectués par tous les médecins intéressés à la prévention des maladies cardiovasculaire, indépendamment de la spécialité FMH.

Étude nationale de dépistage génétique de l’HF

L’étude CATCH (CAscade genetic Testing of familial Hypercholesterolemia) a pour but d’évaluer le taux de détection des patients atteints d’HF, autant pour les cas index que pour les apparentés. L’amélioration de l’adhérence médicamenteuse et les changements des taux de LDL-c seront également évalués suite à la restitution du résultat du test génétique. Enfin, l’étude permettra également de sensibiliser les soignants et la population à l’HF. L’étude CATCH est financée entièrement par la Fondation Suisse de Cardiologie et le Groupe de travail Lipides et Athérosclérose de la Société Suisse de cardiologie.

L’étude permettra de tester également une platforme informatique permettant de centraliser les informations liées au dépistage en cascade, de supporter le contact des apparentés, et de reconstruire des arbres familiaux. La platforme propose des SMS ou email semi-personnalisés, que le cas index peut envoyer à ses apparentés. Une fois contactés, les apparentés peuvent directement se connecter à la plateforme et donner leur accord pour être contactés par le centre d’étude spécialisé le plus proche (Fig. 1).

Conclusion

Le test génétique en cas d’hypercholestérolémie sévère a plusieurs avantages. Il permet de confirmer le diagnostic d’HF et donne des informations pronostiques afin de mieux orienter l’attitude thérapeutique. Il est surtout utile comme test de dépistage des apparentés d’un cas index, et permet à l’entier de la famille de mieux prendre en charge sa santé pour diminuer le risque cardiovasculaire. Afin d’améliorer le taux de détection de l’HF en Suisse, l’étude CATCH permet la réalisation de tests génétiques gratuits pour toute la famille en cas d’hypercholestérolémie sévère. Cette étude fournira des informations essentielles pour implémenter un dépistage en cascade de l’HF en Suisse.

Littérature: