La nature hétérogène de l’HFpEF

L’HFpEF («heart failure with preserved ejection fraction») est une pathologie complexe. On pense typiquement à un·e patient·e âgé·e, en surpoids et souffrant d’hypertension. L’obésité est effectivement un facteur physiopathologique important, mais ce n’est qu’une partie du spectre. Différents sous-groupes de la population HFpEF peuvent être mieux caractérisés, ce qui contribue à une compréhension affinée de la pertinence pronostique.

L’HFpEF ne concerne pas seulement le cœur, mais aussi de nombreux autres systèmes d’organes», a expliqué le Pr Dr méd. Roger Hullin, de l’Hôpital universitaire de Lausanne. Les patient·es HFpEF souffrent souvent d’un trouble ventilatoire restrictif; leur diffusion est limitée et leur capacité vitale réduite. L’apnée du sommeil survient également fréquemment et environ la moitié des personnes concernées présentent une hypertension pulmonaire secondaire. L’obésité viscérale, dont souffrent de nombreux·ses patient·es, constitue un facteur physiopathologique particulièrement important. Elle entraîne aussi une résistance à l’insuline et un risque accru de diabète. Le tissu adipeux libère des adipokines qui, d’une part, sont vasoactives et, d’autre part, contribuent à l’hypertrophie des glomérules rénaux, ce qui limite la fonction de filtration rénale. L’atteinte hépatique est également fréquente. «Le foie sécrète aussi des cytokines vasoactives et inflammatoires. Ces processus inflammatoires jouent un rôle central sur le plan physiopathologique», précise le R. Hullin. À cela s’ajoute souvent une maladie rénale chronique liée à des comorbidités telles que l’hypertension et le diabète. Les muscles squelettiques sont également touchés, ce qui se traduit par des troubles de la microcirculation et un dysfonctionnement mitochondrial (Fig.1).¹

Fig.1: L’obésité est un facteur physiopathologique majeur dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Par différents mécanismes, elle contribue à l’aggravation de la classe NYHA, à la réduction des capacités physiques et à la détérioration de la qualité de vie (adaptée de Kitzman DW et Shah SJ 2016)¹

Stratification individuelle des risques

R. Hullin a présenté une étude suédoise ayant analysé près de 7000 patient·es avec un diagnostic d’HFpEF. Grâce à l’intelligence artificielle, cinq groupes de patient·es («clusters») se distinguant par leurs caractéristiques cliniques, démographiques et biologiques (Fig.2).² «Ce qui a surpris, c’est que les taux de mortalité et d’hospitalisation différaient significativement d’un groupe à l’autre», a indiqué l’intervenant. «Ces données nous aident à mieux évaluer le risque individuel de nos patient·es dans la pratique clinique»

Fig.2: Cinq groupes de patient·es atteint·es d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) présentant des caractéristiques cliniques distinctes. Le pronostic diffère selon les groupes, comme le montre l’exemple de la mortalité cardiovasculaire (adapté de Uijl A et al. 2021)²

L’âge, l’hypertension et l’IMC: des facteurs de risque majeurs

«Avec l’âge, la fonction diastolique se détériore», rapporte l’expert. Par ailleurs, les patient·es souffrant d’hypertension artérielle sont très susceptibles de développer un ventricule gauche hypertrophique avec l’âge, comme l’a montré une étude britannique.³ «Cela se produit même sous traitement antihypertenseur. La prévention précoce est donc essentielle», souligne R. Hullin. L’obésité est également un facteur de risque important pour les patient·es HFpEF. Une étude américaine a démontré que la fonction diastolique s’améliorait nettement chez les patient·es obèses après une réduction du poids.⁴ La masse ventriculaire gauche diminuait aussi, grâce à la réduction du tissu adipeux épi- et péricardique.

Interaction entre réduction du poids et fonction cardiaque

Le rôle physiopathologique majeur de l’obésité, ainsi que l’importance d’autres facteurs, ont été mis en évidence dans l’étude SUMMIT.⁵ Des patient·es HFpEF obèses d’origines diverses ont été traité·es par tirzépatide, un agoniste dual des récepteurs au GLP-1 à longue durée d’action. Cette étude a notamment montré une réduction significative des hospitalisations liées à l’insuffisance cardiaque.⁵ «Mais ce n’est pas seulement la perte de poids en elle-même qui a eu un effet positif sur la fonction cardiaque», précise l’intervenant. «On le constate au fait que des biomarqueurs comme le NT-pro-BNP ou la troponine avaient déjà diminué après trois à six mois».⁶ La pression télédiastolique du ventricule gauche a également baissé et la perfusion sous-endocardique s’est améliorée. De plus, après une baisse initiale, le débit de filtration glomérulaire (DFG) a augmenté de façon significative par rapport à la valeur initiale. «La chute précoce du DFG est due à la réduction du volume plasmatique», explique R. Hullin, en comparant cet effet à celui observé avec les inhibiteurs du SGLT2. En outre, le gradient transrénal – différence entre la pression artérielle systolique et la pression dans la veine cave inférieure – a augmenté, traduisant une amélioration de la fonction rénale.

Interaction entre obésité et aldostérone

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle physiopathologique clé. Les adipocytes surchargés de graisse sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, activent le système nerveux sympathique puis le SRAA. Les taux de néprilysine, qui dégrade le BNP, augmentent également. Or, le BNP n’est pas qu’un biomarqueur: Il a aussi un rôle physiopathologique grâce à ses propriétés antifibrotiques et natriurétiques. Cela entraîne aussi une élévation du taux d’aldostérone sanguin. Par ailleurs, la leptine est pathologiquement élevée en cas d’obésité. Cette hormone de satiété active également le système nerveux sympathique et, par conséquent, le SRAA.⁷

Nouvelles pistes de recherche pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques

R. Hullin a aussi cité une étude pilote expérimentale prometteuse menée à l’université Johns-Hopkins, dans laquelle des biopsies de 25patient·es atteints d’HFpEF ont été analysées.⁸ «Ces patient·es avaient toutes et tous un diagnostic d’HFpEF, mais au niveau moléculaire, les voies de signalisation activées dans le myocarde étaient très différentes», explique-t-il. «Ces modifications moléculaires peuvent nous aider à mieux comprendre la physiopathologie». Certain·es patient·es présentent un dysfonctionnement endothélial, d’autres une contractilité réduite, tandis que chez d’autres encore, l’inflammation prédomine. «En Suisse aussi, nous menons des recherches pour identifier des sous-groupes cliniquement pertinents avec des mécanismes pathophsyiologiques et des issues cliniques différentes», conclut R. Hullin, annonçant que les premiers résultats de l’étude HeartMagic⁹ seraient bientôt présentés.