Maladie de Crohn: une étude plaide en faveur d’un traitement précoce par un agent biologique

Un essai contrôlé randomisé a évalué le choix du traitement de la maladie de Crohn sur la base d’un biomarqueur pronostique. Le résultat a été négatif, mais un résultat secondaire pourrait avoir des conséquences sur la pratique: en effet, un traitement par un agent biologique agressif dès la pose du diagnostic s’est avéré significativement et très nettement supérieur à un début de traitement plus modéré, indépendamment du risque individuel.

Les stratégies thérapeutiques optimales pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) font toujours l’objet de discussions. Entre autres, les avantages et les inconvénients d’une escalade thérapeutique progressive sont évalués par rapport à un traitement agressif précoce. «Aujourd’hui, un traitement agressif précoce est surtout utilisé dans quelques centres spécialisés, le terme précoce signifiant généralement dans les deux premières années suivant la pose du diagnostic. Il est beaucoup plus fréquent de commencer par une médication moins agressive et de procéder à une escalade thérapeutique en cas de poussées, le cas échéant», explique le Dr Nurulamin Noor de l’université de Cambridge. Il est urgent de trouver des biomarqueurs permettant d’identifier les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement agressif précoce.

La signature lymphocytaire T indique un risque d’évolution défavorable de la maladie

Un nouveau biomarqueur est le test PredictSUREIBD, qui repose sur l’évaluation des signatures transcriptionnelles des lymphocytes T. Dans les études, ce marqueur s’est avéré être associé de manière significative à des récidives fréquentes et à une activité élevée de la maladie.^1,2

L’étude multicentrique randomisée PROFILE («PRedicting Outcomes For Crohn’s dIsease using a moLecular biomarkEr») a examiné si ce biomarqueur pouvait être utile pour décider d’un traitement par un agent biologique précoce ou non.³ Il s’agit de la première étude de ce type sur l’utilisation clinique d’un biomarqueur dans la maladie de Crohn. Elle a inclus les patients atteints de maladie de Crohn nouvellement diagnostiqués, dont l’indice de Harvey-Bradshaw était ≥7, dont la protéine C-réactive ou la calprotectine fécale ou les deux étaient élevées, et dont l’endoscopie révélait une inflammation active. Le statut des biomarqueurs est resté en aveugle pendant toute la durée de l’étude. Les patients ont été traités de manière randomisée selon une stratégie «top-down» ou «accelerated step-up», la stratégie «top-down» signifiant une initiation du traitement par l’infliximab en association avec un immunomodulateur. Dans le groupe «accelerated step-up», le traitement a été initié de manière conventionnelle et une escalade rapide a eu lieu en cas d’absence de réponse. L’escalade s’est déroulée en deux étapes: un immunomodulateur a été initié après quatre semaines. Si ce dernier n’a pas donné les résultats escomptés, l’infliximab a été pris en concomitance à partir de la semaine 16. Le critère d’évaluation primaire était la rémission durable sans stéroïdes et sans chirurgie à la semaine 48. La rémission était définie par une combinaison de symptômes et de marqueurs d’inflammation. Le traitement a été initié en moyenne 12 jours après la pose du diagnostic.

Traitement agressif précoce supérieur dans l’ensemble du collectif

Les résultats présentés par N. Noor dans le cadre du congrès de l’ECCO 2024 ne montrent aucune valeur pronostique du biomarqueur étudié en ce qui concerne le choix de la stratégie thérapeutique. Les chances de rémission sous l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques n’étaient pas du tout associées au biomarqueur. N. Noor considère toutefois un autre résultat de l’étude comme plus pertinent pour l’avenir: la supériorité spectaculaire de la stratégie «top-down», c’est-à-dire du traitement précoce par un agent biologique. Alors que 79% des patients du groupe «top-down» ont atteint le critère d’évaluation primaire, ce chiffre n’était que de 15% dans le groupe «step-up» (Fig. 1a). Très peu de poussées ont été observées dans le groupe «top-down», alors que des escalades thérapeutiques ont souvent été nécessaires dans le groupe «step-up». La rémission endoscopique était également significativement plus fréquente dans le groupe «top-down» et a été atteinte à la semaine 48 chez 67% des patients du même groupe (Fig.1 b).³

Fig. 1: Résultats de l’étude PROFILE concernant a) la rémission sans stéroïdes et sans chirurgie ainsi que b) la rémission endoscopique (modifiés selon Noor NM et al. 2024)³

Ce succès thérapeutique n’a pas été obtenu au prix d’une augmentation des effets secondaires. Les événements indésirables graves nécessitant une hospitalisation et les infections étaient même plus fréquents dans le groupe «step-up». Seul un patient du groupe «top-down» a dû être opéré, la cause ayant été un calcul biliaire. Dans le groupe «step-up», dix opérations ont été nécessaires en raison de sténoses ou d’une maladie pénétrante.

«Nous concluons de ces données qu’une stratégie ‹top-down› devrait être la norme à l’avenir dans le traitement de la maladie de Crohn nouvellement diagnostiquée. Nous devrions initier le traitement le plus tôt possible et nous n’avons pas besoin de marqueurs pronostiques», a-t-il déclaré. Il a toutefois ajouté que ses affirmations ne s’appliquaient qu’aux patients dont l’activité de la maladie était pertinente. Les cas de maladie de Crohn très légère étaient exclus de l’étude PROFILE. Cette étude a été publiée dans Lancet en même temps qu’elle était présentée au congrès.³

Meilleurs résultats thérapeutiques que dans les études antérieures

La Prof. Séverine Vermeire de l’université catholique de Louvain, en Belgique, fait remarquer que l’étude PROFILE n’était pas la première à comparer un traitement agressif précoce de la maladie de Crohn avec un début du traitement plus lent, guidé par l’activité de la maladie. L’étude «Step-up top-down» publiée il y a plus de 15 ans était déjà parvenue à des résultats similaires, mais les différences entre les groupes n’étaient pas aussi spectaculaires que dans l’étude PROFILE.⁴ Les résultats thérapeutiques obtenus dans le groupe «top-down» étaient notamment moins bons que dans l’étude PROFILE. Les explications possibles sont une proportion plus élevée de patients fumeurs dans l’étude la plus ancienne, mais aussi un schéma thérapeutique légèrement différent. Alors que les patients du groupe «top-down» de l’étude PROFILE ont reçu un traitement combiné avec l’infliximab en continu, l’agent biologique n’a été utilisé que pour l’induction dans l’étude «Step-up top-down», tandis qu’un traitement d’entretien par l’azathioprine en monothérapie a été utilisé en cas de réponse.⁴

S. Vermeire fait remarquer qu’une proportion étonnamment élevée de patients présentaient une cicatrisation muqueuse au bout de deux ans, même sous ce schéma thérapeutique. On peut en conclure que les patients atteints de maladie de Crohn n’ont peut-être pas tous besoin d’un traitement par un agent biologique à long terme et qu’il est donc tout à fait possible de poursuivre les développements en direction d’un traitement individualisé. Selon S. Vermeire, il se pourrait que le facteur décisif à long terme ne soit pas le traitement agressif, mais le début précoce du traitement. Il est possible que tous les patients soient à l’avenir traités de manière précoce et intensive, et que le profilage commence dès qu’une rémission est atteinte. La question est de savoir si tous les patients ont besoin d’un traitement combiné par un agent biologique plus un immunomodulateur en continu ou si l’on peut définir des groupes de patients pour lesquels une désescalade thérapeutique est à nouveau possible. Dans les cas extrêmes, cela pourrait même signifier l’arrêt de tous les traitements.⁵

Les différentes évolutions de la maladie ouvrent la voie à l’individualisation

Dans ce contexte, S. Vermeire attire l’attention sur les différents «clusters» qui peuvent être définis au sein de la population atteinte de MICI. La maladie peut débuter par une forte poussée et évoluer ensuite de manière plus modérée, mais elle peut aussi s’aggraver après des années de faible activité, l’activité peut rester élevée de manière persistante ou la maladie peut être caractérisée par des poussées récurrentes et sévères. Les évaluations d’une cohorte norvégienne réalisées pendant 10 et 20 ans montrent qu’environ 40% des patients atteints de colite ulcéreuse présentent une forme sévère de la maladie.^6,7

L’individualisation du traitement gagnera donc en importance à l’avenir, mais elle concerne actuellement surtout le dosage des agents biologiques. Le système d’aide à la décision clinique (CDSS) pour le védolizumab, qui doit prédire la probabilité d’une réponse au védolizumab sur la base de paramètres cliniques, représente une tentative visant à individualiser également l’indication pour un traitement défini.⁸ S. Vermeire estime que ce système est certes utile, mais elle souligne qu’il manque de spécificité pour être utilisé comme seul critère de décision clinique. Le score décrit plutôt un patient idéal pour le traitement par le védolizumab. Ce système et d’autres outils comparables ne semblent pas tenir compte de l’hétérogénéité moléculaire des MICI. Il faudrait de grandes bases de données, des méthodes fiables de caractérisation des signatures cellulaires ainsi que des capacités informatiques suffisantes pour traiter ces données afin d’améliorer la situation. L’intelligence artificielle jouera également un rôle.

Indépendamment de ces considérations, la qualité des traitements utilisés aujourd’hui dans la pratique clinique quotidienne peut encore être améliorée. Des données relativement récentes provenant des États-Unis montrent que seuls 14% des patients atteints de maladie de Crohn nouvellement diagnostiqués reçoivent un agent biologique. Dans le cas de la colite ulcéreuse, la proportion est encore plus faible,⁹ ce qui a des conséquences. En 2020, aux États-Unis, 63% des patients atteints de MICI étaient toujours traités exclusivement par des corticoïdes. Certains ont reçu jusqu’à dix cycles.¹⁰ «Nous n’utilisons pas les traitements modernes», a déclaré S. Vermeire