Immuntherapie: Gamechanger in der Behandlung des malignen Melanoms

Systemische Therapien waren beim fortgeschrittenen Malignom bis vor rund 25 Jahren weitgehend wirkungslos. Erste Erfolge wurden bei Tumoren mit BRAF-Mutationen mit Proteinkinaseinhibitoren erzielt. Einen echten Durchbruch brachten schliesslich Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren. Individualisierte mRNA-Impfstoffe könnten kombiniert mit etablierten Therapien die Prognose der Patient:innen weiter verbessern.

In der Behandlung des malignen Melanoms wurden in den vergangenen 25 Jahren mehr Erfolge erzielt als bei den meisten anderen Krebserkrankungen. Ausschlaggebend dafür waren die Entwicklung und Markteinführung der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. So wurde beispielsweise mit der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab bereits 2019 ein Fünfjahres-Überleben von 52% erreicht.¹ Diese Entwicklung könne man als echte Revolution bezeichnen, so die einleitenden Worte von Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Universitätsspital Zürich, bei seinem Vortrag beim Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (SGDV). Die Lehre daraus sei, dass sich Forschung auszahle und davon letztlich die Patient:innen profitieren würden, die länger und besser leben würden.

Gezielte Therapien mit Proteinkinaseinhibitoren

Die Erfolgsgeschichte begann mit der Entdeckung von BRAF, dem Gen auf Chromosom 7 am Genlokus 7q34, das für die gleichnamige Serin/Threonin-Kinase B-Raf codiert. B-Raf reguliert in der Zelle Wachstumssignale. Es steuert zum Beispiel den MAP-Kinase-Signalweg an, der die Zellteilung und -differenzierung beeinflusst. Mutationen von BRAF werden bei unterschiedlichen Malignomen gefunden. BRAFV600E ist die häufigste Mutation in melanozytischen Läsionen, erläuterte Dummer. Betroffen sind also sowohl melanozytische Nävi als auch Melanome. Dummer: «BRAF ist das Melanom-Gen.» Keimlinien-Mutationen von BRAF führen zu Fehlbildungssyndromen. Beim Einsatz von Proteinkinaseinhibitoren, die in einen mit BRAF in Verbindung stehenden Pathway eingreifen, sind BRAF-Mutationen ein guter Prädiktor für ein Ansprechen. Dementsprechend wurden mit MEK- und anderen spezifischen Inhibitoren erste Erfolge in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erreicht. Mit Encorafenib gelang es schliesslich, einen Inhibitor mit hoher Affinität zu BRAF zu entwickeln und damit in klinischen Studien eine deutliche Verlängerung des Überlebens zu erreichen.^2,3

Hohe Mutationslast macht Melanome zum guten Ziel

Einen weiteren Schritt nach vorne brachte die Einführung von Immuntherapien. Der mechanistische Hintergrund liegt in der hohen Mutationslast des malignen Melanoms. Tumoren mit ausgeprägten Mutationen tendieren dazu, starke Reaktionen des Immunsystems zu provozieren, da dieses unter anderem dafür zuständig ist, die Integrität des Genoms aufrecht zu erhalten. Dies trifft besonders auf den in Europa verbreiteten UV-assoziierten Typ des Melanoms zu. Mit Immuntherapien lässt sich die Erkrankung heute in vielen Fällen über lange Zeit kontrollieren, führte Dummer aus. Man sehe heute immer öfter Patient:innen, die letztlich gar nicht an ihrem Tumor sterben, sondern beispielsweise an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In den Studien ist zum Teil nach zehn Jahren das mediane melanomspezifische Überleben noch nicht erreicht.

© Universimed; KI-generiert

Amelanotisches Melanom

Der Tumor entzieht sich diesen Reaktionen durch Aktivierung sogenannter Checkpoints. Als erste dieser natürlichen Bremsen der Immunantwort, die physiologisch die Überstimulation des Immunsystems verhindern, wurde das Transmembran-Protein «programmed cell death protein-1» (PD-1) beschrieben. Im Tiermodell führt ein PD-1-Knockout zu einer Lupus-ähnlichen Symptomatik.⁴ Ein weiterer relevanter Immun-Checkpoint ist «cytotoxic T-lymphocyte antigen 4» (CTLA-4). Sowohl PD-1 als auch CTLA-4 spielen wichtige Rollen in der Kommunikation zwischen T-Zellen und dendritischen Zellen, wobei Tumorzellen die Rolle der dendritischen Zellen übernehmen und über die Checkpoints die Immunantwort herunterregulieren können. CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung von CD80 und CD86. Während die Bindung von CD80 und CD86 an CD28 proliferative Kaskaden in Gang setzt, wirkt CTLA-4 an dieser Stelle antagonistisch. Die Bindung von CD80 und CD86 an CTLA-4 führt zur Downregulation der Proliferation aktivierter T-Zellen und zur Verringerung der Stimulation antigenpräsentierender Zellen. Regulatorische T-Zellen exprimieren verstärkt CTLA-4. Die Checkpoints spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermeidung von Autoimmunität. In den ersten Studien, die vor mehr als 20 Jahren mit CTLA-4-Inhibitoren durchgeführt wurden, zeigte sich eine Korrelation von Tumoransprechen mit dem Auftreten von Autoimmunität.⁵

Verlängerung des Gesamtüberlebens mit Checkpoint-Inhibitoren

Im Jahr 2015 wurden Phase-III-Daten publiziert, die für Nivolumab, einen Inhibitor des PD-1-Liganden, im Vergleich zum Zytostatikum Dacarbazin in einer Population von Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom ohne BRAF-Mutationen einen dramatischen Überlebensvorteil zeigten. Nach einem Jahr lag das Überleben in der Nivolumab-Gruppe bei 72,9% im Vergleich zu 42,1% unter Dacarbazin.⁶ Aus heutiger Sicht hätte man die Studie früher abbrechen müssen, betonte Dummer, da man die Patient:innen in der Dacarbazin-Gruppe unnötig lang einem erhöhten Risiko aussetzte. Die Überlebenskurven dieser Studie zählen jedenfalls zu den «überzeugendsten Kurven, die wir jemals in der Onkologie gesehen haben». Diese Daten hätten alles auf den Kopf gestellt, was man zuvor über Immuntherapie gedacht habe. Insbesondere habe man keine so schnelle Wirkung erwartet. Fraglich sei allerdings, ob diese Therapien tatsächlich zu einer Eradikation der Tumorzellen führen oder das Immunsystem nur befähigen, den Tumor zu kontrollieren und in einem Zustand des Equilibriums zu halten. Letztlich sei diese Frage jedoch akademisch, so Dummer, da man davon ausgehen könne, dass sich in jedem Körper Krebszellen fänden, die allerdings so gut kontrolliert würden, dass es in den meisten Fällen nicht zum Ausbruch einer onkologischen Erkrankung komme.

Bestes Ansprechen bei hoher Mutationslast und aktiven T-Zellen

Relevant für das Ansprechen auf Immuntherapie ist im individuellen Fall auf der einen Seite die Mutationslast der Tumorzelle und auf der anderen Seite das Genexpressions-Profil der T-Zellen. Aus diesen beiden Parametern ergeben sich vier Felder, die eine Abschätzung des Ansprechens erlauben. Die günstigste Kombination ist jene aus hoher Mutationslast auf der Tumorseite und einer guten T-Zell-Antwort, um ein exzellentes Outcome einer Immuntherapie mit einer gegen PD-1 (bzw. den PD-1-Liganden) gerichteten Therapie zu erzielen, erläuterte Dummer. Diese Abschätzung sei wichtig, da auf dieser Basis Entscheidungen betreffend Eskalation wie auch Deeskalation der Therapie getroffen werden können. Es gehe darum, nicht mehr Therapie einzusetzen, als benötigt wird. Dies sei nicht nur im Hinblick auf Nebenwirkungen und Toxizität, sondern auch wegen der hohen Kosten der Immuntherapien von grosser Wichtigkeit, so Dummer. Vor diesem Hintergrund wurde in der Schweiz die Tumor-Profiler-Studie durchgeführt, mit dem Ziel, ein Tool für die klinische Entscheidungsfindung im Alltag zu entwickeln.^8,9

Individuell hergestellte Tumor-Vakzinen in klinischen Studien

Immuntherapie ist allerdings mehr als Checkpoint-Inhibitoren. Dummer wies in diesem Zusammenhang explizit auf die Möglichkeiten von Tumor-Vakzinen hin, die sich nach wie vor in Entwicklung befinden. Allerdings spricht man in den USA aktuell von einer individualisierten Neoantigen-Therapie (INT). Dies sei darauf zurückzuführen, dass das Wort Vakzine in den USA aktuell politisch nicht opportun ist, so Dummer. Jedenfalls zeigt mittlerweile eine randomisierte Phase-II-Studie, dass eine RNA-Vakzine (Intismeran autogene) in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab im Vergleich zu Pembrolizumab alleine das progressionsfreie Überleben nach Resektion eines Hochrisiko-Melanoms verlängert. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Die Vakzine enthält mRNA-Sequenzen, die durch Sequencing von Tumorgewebe individuell identifiziert werden.¹⁰ Dummer wies darauf hin, dass die Produktion der Vakzine Zeit in Anspruch nimmt und in den Studien daher erst ab ca. Woche 30 eine Wirkung sichtbar wird. Nicht zuletzt betonte Dummer, dass auch in Zeiten moderner Therapien Lebensstilfaktoren im Kontext onkologischer Therapien bedacht werden müssen. Dies betrifft das Management von Angst und Fatigue ebenso wie metabolische Faktoren, die die systemische Inflammation und damit das Risiko beeinflussen können.