Aktinische Keratosen behandeln – Plattenepithelkarzinome verhindern

Aktinische Keratosen werden häufiger. Nach Schätzungen liegt die Prävalenz in der Schweiz in der Altersgruppe über 40 Jahre zwischen 15 und 20%, in Australien aber bereits bei 70 bis 80%. Damit steigt auch das Risiko, dass mehr und mehr Betroffene Plattenepithelkarzinome entwickeln. Wirksame Behandlungsmöglichkeiten gibt es, gefragt ist Awareness.

Die steigende Prävalenz aktinischer Keratosen (AK) wird zurückgeführt auf eine zunehmende UV-Exposition über die gesamte Lebenszeit sowie das steigende Durchschnittsalter der Bevölkerung, erläuterte Dr. med. Bettina Schlagenhauff, Dermacenter Küssnacht, in ihrem Vortrag beim Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (SGDV). Mangels valider Daten handelt es sich hier zwar um geschätzte Werte, doch seien diese absolut plausibel, «wenn man sich die tägliche Praxis anschaut», so Schlagenhauff. Die Konsequenzen sind unklar, es drohe einerseits die Gefahr, die Situation zu unterschätzen, andererseits aber auch die Unterversorgung mit entsprechenden Konsequenzen für die Betroffenen. Zur Frage, ob AK in ihrer Dignität unterschätzt oder überbewertet werden, gibt es verschiedene Argumente: Für letzteres sprechen die niedrige Rate der Progression zum Plattenepithelkarzinom sowie die häufigen spontanen Abheilungen. Oft werden daher AK in der Literatur als Vorstufen eines Plattenepithelkarzinoms gewertet. Allerdings verwies Schlagenhauff auf zahlreiche Studien, in denen AK dezitiert als In-situ-Karzinome bezeichnet wurden, da sie etliche molekulare Eigenschaften aufwiesen, die man von invasiven Plattenepithelkarzinomen kennt. Mehr als 60%, in manchen Studien 80%, der Plattenepithelkarzinome entstehen direkt aus AK oder aus dem assoziierten Feld. Auch ist die kumulative Zehn-Jahres-Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen bei Patient:innen mit AK wesentlich höher als in Kontrollgruppen. Für die Behandlung aller AK spreche auch die Tatsache, dass «wir nicht wissen, welche aktinische Keratose sich zum Karzinom entwickeln wird und welche nicht», so Schlagenhauff.

Komplexe UV-Schäden fördern die Krebsentstehung in der Haut

Die Hauptmechanismen der UV-induzierten AK-Entstehung sind Dysregulation sowohl der Zellproliferation als auch der Zelldifferenzierung. Hinzu kommen inflammatorische Vorgänge, Immunsuppression, oxidativer Stress und verminderte Apoptose.¹

Die drei pathophysiologischen Mechanismen, die der AK-Entstehung zugrunde liegen, sind direkte DNA-Schädigung, Bildung von Zyklobutan-Pyrimidin-Dimeren und Mutationen in zentralen Tumorsuppressor-Genen. Ebenfalls ausschlaggebend ist die UV-induzierte Immunsuppression, die durch Ausschüttung epidermaler Zytokine moduliert wird, mit der Folge einer Reduktion der tumorspezifischen Immunantwort und einer verminderten Elimination der mutierten Zellklone. Die Alterung des Immunsystems – als Immunseneszenz oder T-Zell-Seneszenz bezeichnet – trägt ihren Teil bei.² Weiters dürften verschiedene HPV eine Rolle bei der Entstehung und auch frühen Progression von AK spielen, indem sie durch virale Proteine Apoptose verhindern. HPV werden deshalb ein synergistischer Effekt bei der UV-induzierten Karzino-genese zugeschrieben.³ Hier könnten auch zukünftige Therapien ansetzen, führte Schlagenhauff aus.

Eine Reihe von Risikofaktoren für die Entstehung von AK sind bekannt, wobei Schlagenhauff unterstrich, dass dieselben Risikofaktoren auch für andere UV-induzierte Karzinome relevant sind. Ein massiv erhöhtes Risiko für die Progression zum Plattenepithelkarzinom sowie für andere Hautmalignome haben Patient:innen, die nach Organtransplantation oder aus anderen Gründen unter Immunsuppression, insbesondere mit Calcineurin-Inhibitoren, stehen. Darüber hinaus erhöht eine Reihe weiterer Medikamente wie Thiopurine, BRAF-inhibitoren, Voriconazol, Methotrexat, TNF-Inhibitoren oder photosensibilisierende Medikamente das Risiko. Auch ein geschwächtes Immunsystem infolge von Systemerkrankungen, wie zum Beispiel einer chronischen lymphatischen Leukämie, ist mit einem gehäuften Auftreten von Hautkarzinomen assoziiert. Patient:innen, die gleichzeitig unter unterschiedlichen Hautmalignomen leiden, sehe man in der täglichen Praxis häufig, so Schlagenhauff.

Spontane Regression ebenso möglich wie malignes Wachstum

Auf der individuellen Ebene besteht die Möglichkeit, dass eine Läsion stabil bleibt oder sich sogar selbst zurückbildet. Zu solchen spontanen Regressionen kommt es in 20–25% der Fälle innerhalb eines Jahres. Rezidive nach Regression oder erfolgreicher Behandlung sind allerdings auch häufig und betreffen bis zu rund 50% der Patient:innen innerhalb eines Jahres. Die ungünstigste Möglichkeit ist schliesslich die Progression zum Plattenepithelkarzinom.² Die Risikoabschätzung für eine konkrete Person ist schwierig. Insgesamt liegt das Risiko, dass sich eine AK zu einem Plattenepithelkarzinom entwickelt, über 10 bis 20 Jahre zwischen 5 und 10%. Alles in allem entstehen mehr als 60% aller Plattenepithelkarzinome aus AK oder aus dem umliegenden Feld.

Mit dem Alter steigt das Progressionsrisiko. Bei Patient:innen über 49 Jahre bedeuteten AK im Vergleich zu Kontrollen ein annähernd siebenfach erhöhtes Risiko, ein Plattenepithelkarzinom zu entwickeln. Das bedeutet, dass ältere Patient:innen mit multiplen AK und/oder einer Feldkanzerisierung engmaschig kontrolliert und auch aggressiver behandelt werden müssen, insbesondere wenn es in der Anamnese bereits Hautkrebs gab.

Die alte klinische Klassifikation nach Olsen⁴, die ursprünglich für Studien entwickelt wurde, ist bei der Risikoabschätzung bedingt hilfreich, da sie keine gute Korrelation zum histologischen Schweregrad erkennen lässt. Allerdings zeigen neuere Arbeiten, dass wohl eine gute klinische Korrelation mit dem Risiko einer Progression zum Plattenepithelkarzinom besteht. Klinische Red Flags sind ganz klar Ulzerationen, schnelles Wachstum und Schmerz/Empfindlichkeit – auch bereits bei kleinen Läsionen. In der Dermatoskopie sind zentrale Keratinanhäufung, weisse strukturlose Areale, glomeruläre bzw. polymorphe Gefässe sowie Blutungen und Ulzerationen als Warnsignale zu werten. Auch für die Histologie gibt es Klassifikationen zur Risikoevaluation. Die sogenannte Dreidrittelklassifikation bezieht sich auf die Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten, von der Basalzellschicht bis zum Stratum corneum in drei Graden.⁵ In Studien wird heute eher die sogenannte PRO-Klassifikation bevorzugt, so Schlagenhauff, da diese eine bessere Korrelation zum Invasionsrisiko zeige. Sie bezieht sich auf die basale Proliferation dysplastischer Keratinozyten.⁶

Feldkanzerisierung entscheidend für das Progressionsrisiko

Massgeblich für das Progressionsrisiko ist jedoch nicht nur die einzelne Läsion, sondern auch die Feldkanzerisierung. Auch diese kann mit Scores bewertet werden. Schlagenhauff nannte in diesem Zusammenhang den Actinic Keratosis Area and Severity Index (AKASI) sowie das einfachere Field Cancerization Severity Tool (FAST).

Das wichtigste Ziel der Therapie ist die Verhinderung einer Progression zum Plattenepithelkarzinom. Das inkludiert das Management der Feldkanzerisierung. Die Abheilung von Läsionen ist ebenso ein Ziel wie die Linderung von Symptomen und das kosmetische Ergebnis. Seitens der Behandler:innen ist auf Adhärenz, Komorbiditäten und auf Präferenzen der Patient:innen zu achten, betonte Schlagenhauff und fügte hinzu, dass das Hauptinteresse der Betroffenen erfahrungsgemäss die Karzinomprävention ist.

Grundsätzlich ist zu unterscheiden zwischen der Behandlung einzelner Läsionen und der Behandlung des Feldes. Einzelläsionen können mit Kryotherapie, Exzision, Laserablation, topischem 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Salicylsäure oder Kaliumhydroxid angegangen werden. Für die Behandlung des Feldes eignen sich topisches 5-FU, Imiquimod, Tirbanibulin, Diclofenac, photodynamische Therapie (PDT) oder laserunterstützte photodynamische Therapie. Die Behandlung der Läsion und jene des Feldes können und sollen kombiniert werden. Vortherapien, beispielsweise mit Laser, Harnstoff, Salicylsäure oder Mikrodermabrasion, können die Behandlungsergebnisse deutlich verbessern.

Standard in der Läsions-gerichteten Behandlung der AK ist nach wie vor die Kryotherapie, so Schlagenhauff. Die Konkurrenz durch den Laser habe an diesem Status nichts geändert, da Kryotherapie schneller, kostengünstiger und praktischer ist. Die Gefrierdauer und die Zahl der Einfrier-Auftau-Zyklen bestimmen die Clearance-Rate aber auch die Nebenwirkungen der Behandlung.

Zahlreiche Small Molecules für die Therapie verfügbar

Unter den verschiedenen, im weiteren Sinne als Small Molecules zu bezeichnenden topischen Substanzen, die bei AK eingesetzt werden, spielt 5-FU die wichtigste Rolle. Seine Wirkung basiert auf der Inhibition der Thymidylat-Synthase, die in einer Hemmung der DNA-Synthese resultiert. Dies bedingt im Zellzyklus einen Arrest in der S-Phase der Mitose und in weiterer Folge immunogenen Zelltod. Imiquimod ist ein Immunmodulator, der an den Toll-like-Rezeptor 7 bindet, was zur Freisetzung von Zytokinen führt, die sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort gegen den Tumor aktivieren, was zur Apoptose von Tumorzellen führt.⁷

Auch Tirbanibulin gehört in die Gruppe der Mitose-Hemmer, indem es die Polymerisation der Mikrotubuli hemmt, was letztlich zur Apoptose der proliferierenden Kerationozyten führt.⁸Nichtsteroidale Antirheumatika wirken über die Hemmung von COX-2 und damit der Prostaglandin-Synthese. Die führt zu eingeschränkter Proliferation, Inhibition der Angiogenese und Apoptose. Schlagenhauff wies jedoch darauf hin, dass die Wirkung der NSAR schwächer ist als jene der zuvor genannten Substanzen.

Eine weitere Option stellt die PDT dar, die auf der Kombination von Licht mit einem Photosenisbilisator beruht. Potosensibilisatoren reichern sich besonders in dysplastischen Zellen an. Wird dieses Gewebe in der Folge mit Licht geeigneter Wellenlänge (Tageslicht oder künstliches Licht) bestrahlt, kommt es über die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies zu einer phototoxischen Reaktion, die die betreffenden Zellen gezielt schädigen. Als Photosensibilisatoren werden vor allem Porphyrine oder ihre Vorläufersubstanzen eingesetzt. In der Behandlung der AK kommen 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und ihr Methylester, die Methylaminolävulinsäure (MAL), zum Einsatz. Vorbehandlungen mit fraktionierten, ablativen Lasersystemen, Kürettage, Peelings etc. verbessern das Eindringen des Photosensitizers und damit das Ergebnis. Die PDT ist eine gute Option, um Feldkanzerisierung auch grösserer Flächen zu behandeln. In sehr schweren Fällen einer Feldkanzerisierung mit bereits vorhandenen oder vorbehandelten Plattenepithelkarzinomen kann auch eine Radiotherapie angezeigt sein.⁷

Grundsätzlich wäre eine in jungen Jahren beginnende Prävention der späteren Therapie zu bevorzugen. Prävention spielt aber in jedem Lebensalter, auch bei bereits behandelten malignen Hauttumoren oder AK eine entscheidende Rolle, so Schlagenhauff. Diese basiert auf Sonnenschutz und Selbstmonitoring. Bereits Studien aus den 1990er-Jahren zeigten, dass die konsequente Anwendung von Sonnenschutzmitteln sowohl die Entstehung neuer AK reduziert als auch die Regression bestehender Läsionen fördern kann (Abb.1).⁹ Nicht zuletzt betonte Schlagenhauff auch eine mögliche Rolle der HPV-Impfung in der Prävention von AK. Da HPV mit der Entstehung dieser Läsionen in Verbindung gebracht wird, wäre ein protektiver Effekt der Impfung naheliegend.

Quelle:

Literatur: