HTAP: le traitement standard est le traitement en association initial

Plus de dix médicaments agissant sur les voies de signalisation connues de l’hypertension artérielle pulmonaire sont disponibles. Et les options de traitement pharmacologiques continuent de se multiplier à mesure que les connaissances sur les mécanismes pathologiques progressent. La protéine de fusion sotatercept est prometteuse et l’imatinib pourrait également jouer un rôle à l’avenir.

Les résultats obtenus dans le cadre de la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) se sont améliorés de manière significative au cours des 20 dernières années grâce au perfectionnement constant des stratégies thérapeutiques. En comptant les antagonistes des récepteurs de l’endothéline, les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, les stimulateurs de la GMPc, les analogues de la prostacycline et les agonistes des récepteurs IP, il existe plus de 10 médicaments qui agissent au niveau des voies de signalisation connues de l’HTAP (Fig. 1).¹ Parmi les nouveaux développements des traitements pharmacologiques éprouvés, on trouve principalement des formes inhalées ou orales et des préparations combinées.

Trithérapie initiale: pour qui?

L’objectif du traitement de l’HTAP est d’obtenir un risque faible à modéré de mortalité à un an (<5% ou 5 à 10%).² Les directives internationales recommandent de traiter initialement les patients atteints de HTAP légère ou modérée nouvellement diagnostiquée par un traitement en association administré par voie orale. En cas d’HTAP sévère, le traitement doit être intensifié (Fig. 2).³

On ne sait pas exactement quels patients tireraient le plus profit d’une trithérapie initiale. Deux études récentes ont tenté de répondre à cette question. Dans le cadre de l’étude TRITON, publiée l’année dernière, l’effet d’une trithérapie initiale à base de macitentan, de tadalafil et de sélexipag a été examiné versus une bithérapie initiale par le macitentan et le tadalafil et un placebo chez des patients souffrant majoritairement d’une HTAP idiopathique ou d’une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif.⁴ Les résultats ont montré que les deux stratégies thérapeutiques induisaient une réduction comparable de la RVP («résistance vasculaire pulmonaire»; critère d’évaluation primaire). Les critères d’évaluation secondaires (distance parcourue au test de marche de 6 minutes, NT-proBNP) n’ont pas non plus fait ressortir de différences entre les traitements comparés. La deuxième étude était une analyse rétrospective du registre français des patients atteints d’hypertension pulmonaire. La survie à 5 ans en fonction du traitement avait été évaluée dans le cadre de cette étude et il avait été démontré que les patients traités initialement par une trithérapie étaient significativement plus nombreux à être en vie que ceux traités initialement par une bithérapie ou une monothérapie (respectivement 91% vs 61% pour la bithérapie et la monothérapie; p<0,001).⁵ Ce sont surtout les patients à risque élevé ou intermédiaire qui ont tiré profit de la trithérapie initiale, comme l’a montré la stratification par groupes de risque.

Déterminants génétiques et facteurs de croissance dans la ligne de mire

Des progrès ont également été réalisés en matière de pathogenèse: «Entre-temps, nous avons appris que de multiples voies de signalisation peuvent conduire à l’apparition d’une HTAP», explique la Dre méd. Mona Lichtblau de l’Hôpital universitaire de Zurich.

L’un des facteurs de risque génétiques les plus fréquents de l’HTAP héréditaire et idiopathique est une mutation du gène BMPR2 («bone morphogenetic protein receptor type 2»). Celle-ci provoque un déséquilibre entre les facteurs de croissance vasculaires prolifératifs et antiprolifératifs. L’étude clinique de phase II PULSAR a évalué le rétablissement de l’homéostasie vasculaire pulmonaire grâce à la protéine de fusion sotatercept (0,3 ou 0,7mg/kg de PC toutes les 3 semaines par voie SC.) chez des patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle II et III selon l’OMS et recevant un traitement de fond par une bithérapie ou une trithérapie.⁶ Les résultats de cette étude de 24 semaines ont montré que la RVP (critère d’évaluation primaire) s’est améliorée de manière significative avec les deux doses de sotatercept en comparaison avec le placebo. Les deux groupes sous traitement actif ont également tiré profit du traitement de manière significative concernant les critères d’évaluation secondaires (distance parcourue au test de marche de 6 minutes, NT-proBNP).

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par le sotatercept étaient une augmentation de l’hémoglobine et une thrombocytopénie. Un patient du groupe sous traitement actif est décédé des suites d’un arrêt cardiaque. Le sotatercept a été initialement développé pour traiter l’anémie chez les patients atteints de maladies hémolytiques ou d’hémopathies malignes. La protéine de fusion fait actuellement l’objet d’un essai de phase III.

Une autre approche thérapeutique prometteuse est l’inhibition du PDGF («platelet-derived growth factors») par l’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase. En 2013, les résultats de l’étude IMPRES avaient montré que le traitement de l’HTAP par l’imatinib était très efficace. Le traitement n’a pas été autorisé en raison d’effets indésirables graves, dont la survenue d’hématomes sous-duraux chez les patients traités simultanément par des anticoagulants.^7,8 Actuellement, l’imatinib sous forme inhalée fait l’objet d’un essai de phase II.

Activité physique, oxygène et supplémentation en fer

Outre les possibilités de traitement pharmacologiques, il existe diverses approches thérapeutiques complémentaires pour traiter l’HTAP. Ainsi, l’hémodynamique, la distance parcourue au test de marche et la qualité de vie des patients souffrant d’HTAP peuvent être améliorées par un entraînement physique spécifique, instauré à la clinique de rééducation et poursuivi à domicile.⁹ Une augmentation des performances physiques et de la qualité de vie a également été obtenue grâce à une oxygénothérapie de 5 semaines, comme l’a montré une étude menée à l’Hôpital universitaire de Zurich.¹⁰ La supplémentation en fer n’a pas eu d’effet sur les performances physiques et l’hémodynamique dans le cadre de la prise en charge de l’HTAP, comme l’ont montré deux petites études. «Ces résultats contrastent avec les études réalisées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque gauche chronique, dont le risque de réhospitalisation et de décès après une supplémentation en fer avait diminué», a déclaré l’intervenante. Pour l’instant, on ne sait pas si la supplémentation en fer est vraiment obsolète en cas d’HTAP ou si ce résultat négatif est dû à des études de puissance insuffisante.

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