«Manche Fakten sind womöglich wenig bekannt»

Am FOMF WebUp Update Gastroenterologie teilte PD Dr. med. Christine Manser, Leiterin der Gastroenterologie am Kantonsspital Frauenfeld, ihre fünf «top secrets» zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

Zu den CED werden hauptsächlich die beiden Darmerkrankungen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) gezählt. Historische Quellen belegen, dass Letztere bereits Mitte des 19. Jahrhunderts in der Bevölkerung auftrat. Ab der zweiten Hälfte des darauffolgenden Jahrhunderts stieg insbesondere in industrialisierten Ländern die Inzidenz rasch an.¹ Heute liegt in der Schweiz die Prävalenz für CED bei 0,4%, was rund einer betroffenen Person pro 250 Einwohner:innen entspricht.² CED sind also nicht nur seit Langem bekannt, sondern kommen auch häufig vor. Gibt es noch Geheimnisse über die Erkrankungen? «Vieles ist natürlich schon etabliert», sagte Manser in ihrem Vortrag. «Doch manche Fakten sind womöglich noch wenig bekannt.»

«Secret 1»: extraintestinale Manifestationen

Das erste Geheimnis, das Manser lüftete und das erstaunen mag, ist, dass extraintestinale Manifestationen (EIM) bei fast der Hälfte aller von CED Betroffenen vorkommen. Eine Schweizer Kohortenstudie mit 950 Teilnehmenden stellte bei 43% der Patient:innen mit MC und bei 31% derjenigen mit CU mindestens eine EIM fest.³

EIM sind kausal mit der Darmerkrankung assoziiert und nicht allein durch Komplikationen, Mangelzustände oder Therapien erklärbar (Abb. 1). «Relativ häufig betreffen sie die Gelenke», erklärte Manser. Das könne sich beispielsweise in einer Arthritis äussern. «Auch Hautmanifestationen sehen wir häufig, wie etwa das Pyoderma gangraenosum und das Erythema nodosum», so Manser weiter. In der Schweizer Kohortenstudie war auch die Uveitis bei Betroffenen verbreitet.³ Eine Osteopenie – auch sie ist häufig bei CED – wird hingegen nicht zu den klassischen EIM gezählt. Die Ursachen der Knochenkrankheit sind multifaktoriell und lassen sich teilweise auf die Darmerkrankung, aber auch auf die Kortisoltherapie, die bei CED oft wiederholt eingesetzt wird, und auf die Malabsorption zurückführen.⁴

Abb. 1: Extraintestinale Manifestationen (EIM) können jedes Körpersystem betreffen. Sie werden eingeteilt in klassische EIM (inflammatorische Prozesse, die an distalen Körperstellen auftreten), Assoziationen (mit anderen Immunkrankheiten), Komplikationen (aufgrund systemischer Entzündung) und Behandlung (unerwünschte Ereignisse der Therapie) (modifiziert nach Gordon H et al. 2024)⁴

«Es ist wichtig zu wissen, dass die Aktivität extraintestinaler Manifestationen nicht immer mit der Aktivität der chronischen Darmerkrankung einhergeht», sagte Manser. So zum Beispiel korrelieren Hautmanifestationen in der Regel eher mit der CED-Aktivität, die Uveitis dagegen nicht.⁵ Aber auch wenn eine Korrelation der Aktivität nicht immer gegeben ist, so kann bei der Auswahl der medikamentösen Behandlung der Darmerkrankung dennoch berücksichtigt werden, dass die EIM gleich mittherapiert wird. Die Uveitis etwa spricht auf Steroide oder Immunsuppressiva an, die womöglich zur Behandlung der CED eingesetzt werden. Und obwohl die Daten zu neueren Medikamenten bei EIM, wie Biologika oder Small Molecules, noch spärlich sind, gibt es Hoffnung, dass diese zukünftig weitere Möglichkeiten bieten.⁶

«Secret 2»: Impfungen

Manser stellte in ihrem Vortrag klar: «Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert bei einem Grossteil der immunsuppressiven Therapien bei CED.» Dazu gehören insbesondere die Impfungen gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen. Ihr Tipp ist daher, diese Impfungen vor dem Einleiten einer Immunsuppression zu machen. Sollte dies nicht gemacht worden sein, müssten spezifische Pausierungsintervalle für die immunsuppressive Therapie eingelegt werden, so Manser weiter.

Die Europäische Crohn’s und Colitis Organisation (ECCO) hat eine Leitlinie zur Prävention und Diagnose sowie zum Management von Infektionen bei CED herausgegeben. Die Leitlinie umfasst sowohl die spezifischen Pausierungsintervalle wie auch ein Immunisierungsschema für von CED Betroffene. Die ECCO hält darin fest, dass Menschen mit CED durch die Immunsuppression grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen haben und Impfungen daher indiziert sind. Diese sollten bestenfalls zum Zeitpunkt der Diagnose gemacht werden.⁷

Manser war noch ein weiterer Punkt bezüglich Impfungen bei CED wichtig: die Zuständigkeit dafür. «Wir beobachten immer wieder, dass Impfungen vergessen werden, weil das Team in der Gastroenterologie glaubt, dass in der Hausarztpraxis geimpft wurde, und umgekehrt.» Für sie ist daher klar, dass das Thema Impfen in jede Sprechstunde gehört.

«Secret 3»: die primär sklerosierende Cholangitis

Auch die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) wird zu den extraintestinalen Manifestationen einer CED gezählt. Sie tritt bei rund 2–8% der Betroffenen auf. Die Prävalenz ist also eher niedrig im Vergleich zu anderen Begleiterkrankungen. Ein regelmässiges Screening auf PSC wird daher nicht empfohlen.⁴ «Aber man sollte hellhörig werden, wenn bei Betroffenen mit CED Symptome wie Juckreiz auftreten», sagte Manser. Eine Erhöhung der drei Cholestaseparameter Gamma-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin bildet einen weiteren Hinweis auf eine PSC. «Der wichtigste Laborwert ist derjenige der alkalischen Phosphatase», erklärte Manser. Persistieren die erhöhten Cholestasewerte, so ist eine Bildgebung mittels Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) indiziert.⁴

«Secret 4»: Koloskopie bei PSC

Das vierte Geheimnis leite sich aus dem dritten ab, sagte Manser in ihrem Vortrag. «Menschen, bei denen eine PSC festgestellt wurde, sollen nach der Diagnose eine Screening-Koloskopie unterzogen werden.» Denn auch wenn die Prävalenz von PSC bei Betroffenen mit CED eher klein ist, so ist sie im umgekehrten Fall beachtlich: Rund 70–80% der Patient:innen mit PSC haben auch eine CED, wobei die CU bei PSC häufiger vorkommt als der MC.⁴

Allerdings sollte eine regelmässige Koloskopie bei PSC auch dann gemacht werden, wenn eine CED bereits bekannt ist. Der Grund dafür ist, dass die PSC bei CED mit einem deutlich erhöhten Risiko für ein kolorektales Karzinom assoziiert ist. Eine Metaanalyse von 2016 untersuchte 16 Studien mit über 13300 Teilnehmenden, die von einer CED betroffen waren, davon hatten 1022 auch noch eine PSC. Das Risiko für ein Kolonkarzinom war mit einer Odds-Ratio von 3,41 (95% CI: 2,13–5,48) bei den zweifach Betroffenen besonders hoch. Wurde das Auftreten des Karzinoms nach Darmerkrankung stratifiziert, so zeigte sich insbesondere bei Menschen mit CU ein erhöhtes Risiko.⁸ Dank moderner Therapien und verbesserter Endoskopie sei aber dieses Risiko heutzutage etwas kleiner geworden, sagte Manser. «Allerdings ist es immer noch deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung», erklärte die Gastroenterologin.

Es gibt mehrere Gründe, warum das Kolonkarzinomrisiko bei PSC und CED erhöht ist. Zum einen führt die PSC zu chronisch entzündeten Gallenwegen, was sich auch auf die Darmzellen auswirkt. Zum anderen kommt es durch die cholestatischen Einschränkungen zu Veränderungen der Zusammensetzung und der Flusseigenschaft der Galle. Durch die gestörte Gallenausscheidung kann sich eine Dysbiose mit potenziell karzinogenen Bakterien bilden. Hinzu kommen andere mögliche Risikofaktoren, wie zum Beispiel eine positive Familienanamnese, eine ausgedehnte Kolitis, eine Kolonstriktur, junges Alter bei Diagnose oder männliches Geschlecht.⁹ «Die Krankheitsentwicklung des Kolonkarzinoms bei einer vorliegenden Kolitis unterscheidet sich von der beim sporadisch auftretenden Darmkrebs», erklärte Manser. Zwar würden die gleichen Mutationen gefunden, allerdings könne die Krankheitsprogression deutlich rascher vonstatten gehen. «Daher sind enge Kontrollintervalle angezeigt», sagte sie.

Bei Patient:innen ohne PSC empfiehlt die ECCO eine erste Screening-Koloskopie acht Jahre nach dem ersten Auftreten der CED-Symptome. Bei dieser ersten Koloskopie wird das Entzündungsausmass beurteilt und nach dysplastischen Veränderungen gesucht. Ist nur das Rektum entzündet, so erfolgt die weiterführende koloskopische Überwachung analog der Allgemeinbevölkerung. Besteht allerdings ein erhöhtes Karzinomrisiko, wie etwa bei einer vorliegenden PSC, so wird das Screening jährlich wiederholt. Ohne zusätzliche Risikofaktoren hingegen liegt das Intervall bei fünf Jahren.^9,10 «Je mehr Risikofaktoren, desto kürzer das Screening-Intervall», erläuterte Manser.

Sie hielt zudem fest, dass die Koloskopie bei CED durchaus eine Herausforderung sein könne: «Es ist oft schwierig, zu differenzieren, was ein Pseudopolyp ist und was ein tatsächlicher Polyp oder gar ein Karzinom», sagte sie. Es sei daher wichtig, dass die Endoskopie gründlich gemacht werde. «Wir müssen uns entsprechend Zeit dafür nehmen», so Manser.

«Secret 5»: Zervixdysplasie und andere Tumoren

Patient:innen mit CED und PSC haben nicht nur ein erhöhtes Risiko für ein Kolonkarzinom, sondern auch für ein Cholangiokarzinom.¹¹ Aber auch andere Malignitäten sind bei Betroffenen mit CED häufig, wie etwa die Zervixdysplasie.¹² Eine Metaanalyse von 2015 mit über 77000 Patientinnen mit CED zeigte: Unter immunsuppressiver Therapie war das Risiko für eine hochgradige Zervixdysplasie oder ein Zervixkarzinom signifikant grösser verglichen mit einer Kontrollgruppe ohne CED.¹² «Es stellt sich also die Frage, wie viel die medikamentöse Therapie zum Malignitätsrisiko beiträgt», sagte Manser.

Die ECCO stellte in ihrer Leitlinie von 2023 zusammen, für welche Karzinome ein erhöhtes Risko durch Medikamente besteht.¹⁰ «Für viele Therapien ist die Evidenz aber eher schwach», sagte Manser. Die ECCO schreibt dazu, dass die Einschätzung des mit einer CED-Therapie verbundenen Krebsrisikos herausfordernd sei, weil das Risiko der Therapie von dem der Erkrankung selbst schwierig zu trennen sei. Zudem werde die Risikoeinschätzung auch durch die Einnahme verschiedener Medikamente im Verlauf der Behandlung beeinflusst. Eine bisweilen gesicherte Datenlage scheint es aber für lymphoproliferative Erkrankung unter Thiopurinen und für den nichtmelanomatösen Hautkrebs unter TNF-Inhibitoren zu geben. Die Ursache für das erhöhte Malignitätsrisiko ist auf mehrere kombinierte Faktoren zurückzuführen. Dazu gehören eine verminderte Tumorimmunüberwachung, eine veränderte DNA-Reparatur und eine schlechtere Kontrolle onkogener Viren.¹⁰

Die amerikanische Gesellschaft für Gastroenterologie (AGA) hielt in ihren Praxisempfehlungen daher fest, dass bei Patientinnen mit CED die HPV-Impfung indiziert sei. Das Screening auf ein Zervixkarzinom erfolge aber gemäss den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung. Strikter ist die Leitlinie betreffend die Überwachung von Hautkrebs: Hier empfiehlt die AGA eine jährliche Ganzkörperuntersuchung für Patient:innen unter Therapie mit Thiopurinen, TNF-Inhibitoren oder auch Small Molecules.¹³

Manser hielt in ihrem Vortrag noch einen weiteren Praxistipp hinsichtlich Screening bereit: «Die Häufigkeit von Depressionen und Angststörungen wird bei Betroffenen mit chronischen Darmerkrankungen immer noch stark unterschätzt», sagte sie. Ihre Empfehlung ist daher, Patient:innen auch auf diese unsichtbaren Komorbiditäten hin zu überwachen.