Options thérapeutiques pour la SLA
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L’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et le stress oxydatif qui en résulte favorisent la pathogenèse de maladies neuronales telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le piégeur de radicaux libres édaravone autorisé par Swissmedic possède un large potentiel neuroprotecteur. De nouvelles approches permettraient également d’en augmenter l’efficacité.
La SLA est une maladie neurodégénérative agressive qui se caractérise par une dégénérescence rapidement progressive des neurones moteurs.1Des mutations du gène de l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase 1 (SOD1) sont fréquentes. Elles favorisent le stress oxydatif, considéré comme un facteur essentiel de la mort des neurones moteurs et de la progression de la SLA.2Les autres moteurs de la pathogenèse de la SLA sont la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique.3
Édaravone: un piégeur de radicaux libres qui traverse la barrière hémato-encéphalique
L’édaravone (3-méthyl-1-phényl-5-pyrazolone) est un composé de bas poids moléculaire qui se présente sous forme anionique hydrophile dissociée et sous forme neutre lipophile non dissociée.4,5 Dans des conditions physiologiques, la forme anionique agit comme un donneur d’électrons et participe à des réactions d’oxydoréduction qui neutralisent les espèces réactives de l’oxygène (ROS).4–6 En raison de son bas poids moléculaire de 174,2g/mol et de sa lipophilie élevée, jusqu’à 60% de l’édaravone disponible peut traverser la barrière hémato-encéphalique et atteindre ainsi le cerveau.7Ces propriétés l’ont placé au centre de la recherche clinique portant sur la SLA, l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu et les lésions cérébrales traumatiques.
Effets thérapeutiques pléiotropiques de l’édaravone
L’édaravone peut jouer un rôle dans différents types de cellules du système nerveux central, comme les neurones, les astrocytes et les microglies. C’est là que l’édaravone déploie son effet pléiotropique en activant un réseau de voies de signalisation et en réduisant de manière avérée la neurotoxicité, les lésions neuronales et le développement de modifications pathologiques. Cela se fait notamment par la régulation des voies de signalisation Erk1/2, BDNF/TrkB et Akt/PKB.8–10
De plus, l’édaravone a un effet neuroprotecteur et protège contre le stress oxydatif en activant les voies de signalisation Sirt1 et Nrf2, ce qui limite également le dysfonctionnement mitochondrial.9–13 Il a également été démontré qu’il réduit la neuroinflammation et l’apoptose neuronale en régulant le NF-κB.14
Données hétérogènes malgré le succès thérapeutique initial
Des études précliniques ont déjà montré que l’édaravone réduit les symptômes de la SLA.15,16 De plus, un effet neuroprotecteur sur les neurones moteurs a été démontré et la fonction motrice a pu être améliorée dans différents modèles de SLA.17–19 La première étude clinique portant sur l’édaravone dans la SLA a porté sur 206 patient·es traité·es par l’édaravone (60mg) ou un placebo par voie intraveineuse pendant 24 semaines. Cependant, aucune amélioration n’a été constatée dans l’ensemble de la population.20 Une analyse post hoc ultérieure a déterminé une modification significative du score de l’échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) dans un sous-groupe de patient·es (n=68) présentant une capacité vitale forcée (CVF) ≥80%, ≥2 points sur l’échelle ALSFRS-R avant le début du traitement, un diagnostic de SLA confirmé/probable et une entrée dans l’étude <2 ans après la survenue des symptômes de la SLA (dpEESP2y).21 Sur la base de ces données, une étude de phaseIII a été initiée (n=137), qui a révélé une diminution plus faible de l’ALSFRS-R sous édaravone par rapport au groupe sous placebo.22 Ces résultats ont ensuite été étayés par des données du monde réel (n=636).23 En mai 2017, l’édaravone a été autorisé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis dans le traitement de la SLA.24 L’autorisation en Suisse a eu lieu en 2019.25 Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme de l’édaravone, des patient·es atteint·es de SLA (n=137) ont reçu ce traitement pendant 48 semaines et une réduction linéaire du score ALSFRS-R a été documentée.26 Une autre étude (n=183) n’a cependant pas pu établir de différences significatives dans le score ALSFRS-R entre l’édaravone et le groupe de contrôle.27
De nouvelles approches pour améliorer l’efficacité
Comme il existe encore peu d’options thérapeutiques dans la SLA, il est de la plus haute importance de mener d’autres études cliniques pour évaluer l’efficacité de l’édaravone, en particulier en combinaison avec d’autres médicaments ou avec des approches alternatives qui pourraient améliorer son efficacité. Il a déjà été démontré que la disponibilité de l’édaravone pouvait être augmentée par des modifications biochimiques ou une perméabilisation temporaire de la barrière hémato-encéphalique.28–30 Swissmedic a autorisé en 2023 l’édaravone par voie orale dans la SLA, en alternative à l’administration par voie intraveineuse.31
Source:
Dakroub F et al.: Edaravone: advances on cytoprotective effects, pharmacological properties, and mechanisms of action. Pharmacol Rev 2025; 78(1): 100101
Littérature:
1 Rosen DR et al.: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362(6415): 59-62 2 Beckman JS et al.: ALS, SOD and peroxynitrite. Nature 1993; 364(6438): 584 3 Cao MC et al.: Serum biomarkers of neuroinflammation and blood-brain barrier leakage in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurol 2022; 22(1): 216 4 Yamamoto Y et al.: Antioxidant activity of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. Redox Rep 1996; 2(5): 333-8 5 Takei K et al.: Edaravone and its clinical development for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 5-10 6 Yoshida H et al.: Neuroprotective effects of edaravone: a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury. CNS Drug Rev 2006; 12(1): 9-20 7 Luo L et al.: Efficacy and safety of edaravone in treatment of amyotrophic lateral sclerosis-a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci 2019; 40(2): 235-41 8 Okuyama S et al.: Edaravone enhances brain-derived neurotrophic factor production in the ischemic mouse brain. Pharmaceuticals 2015; 8(2): 176-85 9 Zhang D et al.: Edaravone attenuates oxidative stress induced by chronic cerebral hypoperfusion injury: role of ERK/Nrf2/HO-1 signaling pathway. Neurol Res 2018; 40(1): 1-10 10 Li Q et al.: Edaravone protects primary-cultured rat cortical neurons from ketamine-induced apoptosis via reducing oxidative stress and activating PI3K/Akt signal pathway. Mol Cell Neurosci 2019; 100: 103399 11 Dang R et al.: Edaravone ameliorates depressive and anxiety-like behaviors via Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4 pathway. J Neuroinflammation 2022; 19(1): 41 12 Zhao X et al.: Edaravone alleviates cell apoptosis and mitochondrial injury in ischemia-reperfusion-induced kidney injury via the JAK/STAT pathway. Biol Res 2020; 53(1): 28 13 Ling J et al.: Edaravone improves intermittent hypoxia-induced cognitive impairment and hippocampal damage in rats. Biol Pharm Bull 2020; 43(8): 1196-201 14 Cui XP et al.: Effects of edaravone combined with oxiracetam on neuronal apoptosis in rats with cerebral infarction through targeting SIRT1/NF-κB inflammatory pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022; 26(1): 218-24 15 Lee BJ et al.: Edaravone, a free radical scavenger, protects components of the neurovascular unit against oxidative stress in vitro. Brain Res 2010; 1307: 22-7 16 Miyamoto N et al.: Oxidative stress interferes with white matter renewal after prolonged cerebral hypoperfusion in mice. Stroke 2013; 44(12): 3516-21 17 Ito H et al.: Treatment with edaravone, initiated at symptom onset, slows motor decline and decreases SOD1 deposition in ALS mice. Exp Neurol 2008; 213(2): 448-55 18 Ikeda K et al.: Edaravone, a free radical scavenger, delayed symptomatic and pathological progression of motor neuron disease in the wobbler mouse. PLoS One 2015; 10(10): e0140316 19 Ohta Y et al.: Enhanced oxidative stress and the treatment by edaravone in mice model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci Res 2019; 97(5): 607-19 20 Abe K et al.: Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15(7-8): 610-7 21 Edaravone ALS 16 Study Group: A post-hoc subgroup analysis of outcomes in the first phaseIII clinical study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 11-9 22 Abe K et al.: Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16(7): 505-12 23 Brooks BR et al.: Intravenous edaravone treatment in ALS and survival: An exploratory, retrospective, administrative claims analysis. EClinicalMedicine 2022; 52: 101590 24 Information professionnelle de FDA Radicava, État 11/2022 25 Information d’approbation de commercialisation Swissmedic 26 Brooks BR et al.: Edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis with reduced forced vital capacity: post-hoc analysis of Study 19 (MCI186-19) [clinical trial NCT01492686]. PLoS One 2022; 17(6): e0258614 27 Edaravone ALS 18 Study Group: Exploratory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis (Japan ALS severity classification: Grade 3, requiring assistance for eating, excretion or ambulation). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18(Suppl 1): 40-8 28 Li Q et al.: The improved brain-targeted drug delivery of edaravone temperature-sensitive gels by ultrasound for γ-ray radiation-induced brain injury. Pharmaceutics 2022; 14(11): 2281 29 Abrahao A et al.: First-in-human trial of blood-brain barrier opening in amyotrophic lateral sclerosis using MR-guided focused ultrasound. Nat Commun 2019; 10(1): 4373 30 Jin Q et al.: Edaravone-encapsulated agonistic micelles rescue ischemic brain tissue by tuning blood-brain barrier permeability. Theranostics 2017; 7(4): 884-98 31 Communiqué de presse, Mitsubishi Chemical Group, 11.5.2023
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