Triglyzeridsenkung – wichtige Fortschritte präsentiert

Triglyzeride lassen sich mit aktuell zugelassenen Lipidsenkern nur schwer beeinflussen. Aktuelle Studiendaten machen jedoch Hoffnung auf neue Substanzen mit sehr ausgeprägten Effekten und guter Verträglichkeit.

ENTRIGUE-Studie zur Triglyzeridsenkung

Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) ist ein endogenes metabolisches Hormon, das sowohl an der Regulation des Energieverbrauchs des Organismus als auch des Glukose- und Lipidmetabolismus beteiligt ist. Damit stellt FGF21 ein Ziel für die Therapie von Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels dar. Dies wird mit Pegozafermin, einem Analogon von FGF21, versucht. Untersucht wird Pegozafermin in der Behandlung der nicht alkoholischen Fettleber, eine weitere potenzielle Indikation ist die schwere Hypertriglyzeridämie.

Die Wirkung von Pegozafermin auf den Triglyzeridspiegel wurde in der ENTRIGUE-Studie untersucht. In dieser Phase-II-Studie wurden 85 Patienten mit Triglyzeridspiegeln zwischen 500mg/dl und 2000mg/dl mit wöchentlichen, subkutanen Injektionen von Pegozafermin (9mg, n=16; 18mg, n=17; 27mg, n=18), zweimal wöchentlichen Injektionen (36mg, n=16) oder Placebo (n=18) behandelt und im Verhältnis 1:1:1:1:1 randomisiert. Die Patienten waren im Mittel 54 Jahre alt, mit einem mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 33kg/m² adipös und hatten im Mittel einen Triglyzeridspiegel von 733mg/dl. Das LDL-Cholesterin (LDL-C) lag im Mittel bei 89mg/dl, wobei 45% der Patienten bei Einschluss in die Studie ein Statin nahmen.

Die Behandlung mit Pegozafermin führte innerhalb von acht Wochen zu markanten Reduktionen der Triglyzeridspiegel in allen Dosisgruppen, wobei keine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu beobachten war. In der gepoolten Pegozafermin-Gruppe sank der Triglyzeridspiegel um 57% im Vergleich zu 12% unter Placebo (p<0,001). In den einzelnen Dosisgruppen bewegten sich die Effekte um den in der gepoolten Analyse beobachteten Wert. Eine zweimal wöchentliche Injektion brachte keinen zusätzlichen Vorteil. Die Gabe von Statinen, Fibraten oder Omega-3-Fettsäuren beeinflusste die Wirkung von Pegozafermin nicht.

Unter den sekundären Endpunkten fiel besonders eine Reduktion des Leberfetts um 43% (Placebo:5%) auf. Das HDL-C stieg um 42%, das non-HDL-C nahm um 29% ab, Apolipoprotein B um 11%. Auch die Insulinsensitivität wurde verbessert. Die Autoren betonen, dass es sich bei ENTRIGUE um eine Phase-II-Studie handelte, die nicht für klinische Ereignisse gepowert war. Allerdings sei davon auszugehen, dass die Resultate zu einer weiteren Evaluation von Pegozafermin in der Phase III führen werden.¹

REDUCE-IT: weniger Infarkte mit Fischöl

In der REDUCE-IT-Studie wurde in einem Kollektiv von Hochrisikopatienten mit dem hochreinen Fischölprodukt Icosapent-Ethyl (IPE) vs. Placebo eine Reduktion nicht nur der Triglyzeride, sondern auch kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Die Inzidenz des kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkts war unter IPE vs. Placebo um rund 25% reduziert. Erste Resultate aus REDUCE-IT wurden erstmals 2018 präsentiert und seitdem in mehreren Tranchen und Subgruppenanalysen publiziert.² Die Ergebnisse waren über alle Subgruppen konsistent, Patienten mit Diabetes, stattgehabtem Myokardinfarkt oder eingeschränkter Nierenfunktion profitierten in vergleichbarem Ausmass. Die Revaskularisierungsrate war unter IPE niedriger, Blutungen und Vorhofflimmern waren numerisch, nicht jedoch signifikant häufiger.

Im Rahmen des ESC-Kongesses 2022 wurden nun weitere Analysen der Daten von REDUCE-IT vorgestellt. Sie zeigen eine signifikante Reduktion des Myokardinfarktrisikos durch die Omega-3-Fettsäure. Dadurch reduzierten sich alle Arten von Myokardinfarkt. Insgesamt lag die Infarktinzidenz in der IPE-Gruppe bei 8,6% im Vergleich zu 12,0% in der Placebogruppe (p<0,0001).^1,2Sowohl STEMI als auch NSTEMI, tödliche oder nicht tödliche Infarkte waren in ähnlichem Mass reduziert.

Eine Analyse auf Basis von Labordaten zeigte eine signifikante inverse Assoziation zwischen dem im Plasma der Probanden gemessenen Spiegel von Eicosapentaensäure (EPA) und dem Infarktrisiko. Diese war auch in der Placebogruppe nachweisbar.

«In der Placebogruppe hing der EPA-Spiegel von der Ernährung und genetischen Faktoren ab, in der IPE-Gruppe wurden durch die Supplementation sehr viel höhere Spiegel erreicht, was die Reduktion von Ereignissen erklärt», kommentierte Prof. Deepak Bhatt von der Universität Harvard, Boston (USA), die Ergebnisse.