Transthyretin-Stabilisierung bei ATTR-Kardiomyopathie

Die Transthyretin-bedingte Amyloidose mit kardialer Manifestation (ATTR-CM) hat sich in den letzten Jahren von einer selten diagnostizierten Erkrankung zu einer den kardiologischen Alltag prägenden Differenzialdiagnose bei Herzinsuffizienz entwickelt. Die unterschiedlichen Therapieansätze reichen von Unterdrückung der Transthyretin (TTR)-Produktion bis zum Abbau der Amyloidablagerungen im Herz. Während sich einige Therapieformen noch in der Pipeline befinden, sind die sogenannten TTR-Stabilisatoren die am weitesten verbreitete Therapie.

Die Transthyretin-Amyloidose-Kardiomyopathie (ATTR-CM) beruht auf der Destabilisierung des Transthyretin(TTR)-Tetramers, das primär für den Transport von Thyroxin und Vitamin A zuständig ist, mit nachfolgender Dissoziation in Monomere, die fehlfalten, aggregieren und fibrillär als Amyloid im myokardialen Interstitium eingelagert werden. Diese progressive Amyloidakkumulation führt zu einer zunehmenden Wandverdickung und Steifigkeit des linken Ventrikels, was eine re-striktive Kardiomyopathie mit diastolischer Dysfunktion begünstigt, aber später auch in eine Kardiomyopathie mit reduzierter Auswurffraktion übergehen kann. Im Verlauf resultiert dies in einer progredienten Herzinsuffizienz mit erhöhter Hospitalisierungsrate sowie einem signifikant verkürzten Überleben – die mediane Überlebenszeit beträgt ohne spezifische Therapie je nach Erkrankungsform zwei bis vier Jahre nach Diagnosestellung.^1,2

Epidemiologisch handelt es sich um eine häufig unterschätzte Entität: Obduktionsstudien belegen Amyloidablagerungen bei bis zu 25% der über 80-Jährigen, und eine ATTR-CM wird bei bis zu 13% der Patient:innen mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) nachgewiesen. Die Erkrankung betrifft überwiegend ältere Männer, wobei zwischen der Wildtypform (ATTRwt-CM) und der hereditären Variante (ATTRv-CM), bedingt durch Punktmutationen im TTR-Gen, bei der die Geschlechterverteilung etwas ausgeglichener ist, unterschieden wird. Durch verbesserte nichtinvasive Diagnostik – insbesondere die Knochenszintigrafie mit Tc-markierten Tracern – wird die Erkrankung immer früher erkannt, was angesichts zunehmend verfügbarer krankheitsmodifizierender Therapien von entscheidender prognostischer Relevanz ist.^3–5

Therapieansätze

Therapieansätze haben bei dieser Erkrankung zwei große Stoßrichtungen. Einerseits wäre es wünschenswert, das eingelagerte Transthyretin wieder loszuwerden. Hierzu befinden sich Antikörper-basierte Therapien in klinischen Phase-III-Studien mit recht vielversprechenden Ergebnissen. Andererseits müssen weitere Ablagerungen verhindert oder zumindest massiv eingedämmt werden. Dazu kann die physiologische Produktion von noch intaktem TTR gehemmt werden. mRNA-Silencer stehen hier aktuell zur Verfügung. Therapien basierend auf der Genschere CRISPR-Cas9 zur möglichst kompletten Ausschaltung der TTR-Produktion in der Leber werden gerade klinisch getestet. Ein anderer Ansatz zur Eindämmung der Einlagerungen ist die pharmakologische Stabilisierung des Transthyretins. Der sogenannte Transthyretin-Stabilisator umklammert dabei die potenzielle Bruchstelle des TTR und verhindert so die Dissoziation des Tetramers, damit die Entstehung der toxischen Monomere und letztendlich deren Aggregation und Einlagerung.⁶

Das krankheitsmodifizierende Konzept der TTR-Stabilisierung hat sich als klinisch wirksam erwiesen und läutete eine neue Ära im Management der ATTR-CM ein. Erstmals gab es für diese fatale Krankheit eine effektive Therapie, die sogar eine Reduktion der Gesamtmortalität zeigen konnte.

Tafamidis: der erste verfügbare Transthyretin-Stabilisator

Die randomisierte ATTR-ACT-Studie, die Tafamidis mit Placebo verglich, konnte erstmals zeigen, dass bei Patient:innen mit ATTR-CM sowohl die Gesamtmortalität als auch die Zahl kardiovaskulärer Hospitalisierungen signifikant reduziert werden können. Die Reduktion der Sterblichkeit lag bei etwa 30%, begleitet von einer deutlichen Verringerung der Zahl an kardiovaskulären Hospitalisierungen.

Darüber hinaus zeigten sich auch Vorteile in Lebensqualität und Leistungsfähigkeit: Die kontinuierliche Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest und der Lebensqualität, evaluiert mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), wurde durch Tafamidis deutlich verlangsamt. Während sich der Effekt auf die Mortalität erst nach 18 Monaten Behandlungsdauer zu zeigen begann, waren die ersten Effekte auf Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bereits bei der ersten Kontrolle nach 6 Monaten zu sehen.⁷

Transthyretin-Glückspilze

Nicht jede Mutation der Transthyretin-codierenden Gene ist von Nachteil. Die T119M-Genmutation führt zu einer eindrucksvollen Stabilisierung des TTR, sodass die Träger dieser Mutation de facto nie an einer ATTR erkranken. Sie weisen besonders hohe TTR-Plasmaspiegel auf und haben ein niedrigeres Risiko für Herzinsuffizienz als Menschen mit einem TTR-Wildtyp. Zudem leben sie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung im Durchschnitt fünf Jahre länger, sterben sieben Jahre später an kardiovaskulären Erkrankungen und zehn Jahre später an zerebrovaskulären Erkrankungen.^8,9

Diese Art Supermutation diente als Vorbild für das Moleküldesign von Acoramidis mit dem Ziel, pharmakologisch eine möglichst vollständige, der T119M-Genmutation nahekommende TTR-Stabilisierung zu erreichen.¹⁰

Acoramidis: Weiterentwicklung der Transthyretin-Stabilisierung?

Diverse In-vitro- und Ex-vivo-Daten legen auch tatsächlich eine stärkere, nahezu vollständige Stabilisierung des TTR nahe, die durch Tafamidis offenbar nicht erreicht wird. Letztendlich zählen aber die klinischen, für die Patient:innen relevanten Effekte.¹⁰

In der Phase-III-Studie ATTRibute-CM führte Acoramidis über 30 Monate zu einer signifikanten Reduktion von Mortalität und der Zahl an kardiovaskulären Hospitalisierungen. Zusätzlich zeigten sich eine geringere Verschlechterung der 6-Minuten-Gehstrecke und der Lebensqualität (KCCQ) als unter Placebo. Der langsamere Anstieg der NT-proBNP-Werte unter Acoramidis im Vergleich zu Placebo deutet klar darauf hin, dass hier erfolgreich in den Krankheitsverlauf eingegriffen wird.¹¹

Diese positiven Effekte hielten an, auch als die Patient:innen in die „open-label extension study“ mit einer mittleren Gesamtbeobachtungsdauer von 42 Monaten wechselten. Eindrucksvollerweise drifteten die Ereigniskurven weiterhin auseinander, obwohl nach Monat 12 auch die Patient:innen der Placebogruppe wirksame Therapien erhalten konnten. Somit waren die Patient:innen, die von Anfang an auf Acoramidis randomisiert waren, weiterhin im Vorteil, obwohl nach 12 Monaten alle Patient:innen Tafamidis und nach 30 Monaten auch alle Patient:innen in der Kontrollgruppe Acoramidis erhalten durften.¹²

Verbesserungen möglich?

Auch wenn die ATTR-Patient:innen wissen, dass mit einer Transthyretin-Stabilisierung weitere Einlagerungen verhindert werden sollen, diese Therapie aber nicht am eingelagerten Amyloid ansetzt, taucht oft die Frage auf, ob es eine Chance auf Besserung gibt. Hier geben Subanalysen aus ATTRibute-CM Hoffnung. Bei 22,7% in der Acoramidis-Gruppe kam es zu einer klinisch relevanten Verbesserung der Gehstrecke (>36m) im 6-Minuten-Gehtest oder zu einer klinisch relevanten Reduktion des NT-proBNP (um mehr als 700pg/ml bzw. um mehr als 30%), während dies nur bei 8,9% in der Kontrollgruppe beobachtet wurde. Ähnlich verhielt es sich mit der NYHA-Klasse, die sich bei 27,1% der Patient:innen in der Acoramidis-Gruppe im Vergleich zu lediglich 10,3% in der Kontrollgruppe verbesserte. In einer kleinen Subgruppe, in der in regelmäßigen Abständen kardiale Magnetresonanztomografien durchgeführt wurden, zeigten sich unter Acoramidis Hinweise auf eine Besserung von funktionellen (linksventrikuläres Schlagvolumen, linksventrikuläre Auswurffraktion) und morphologischen Parametern (linksventrikuläre Masse) im Gegensatz zu Placebo, unter dem die Daten auf keine Änderung oder auf eine Verschlechterung hinwiesen. Bei 3 von 24 Patient:innen (12,5%) mit Acoramidis-Therapie zeigte sich sogar eine Regression des durch das Amyloid vergrößerten Extrazellulärraums, während dies bei keinem/keiner der Patient:innen der Kontrollgruppe erkennbar war. Diese Daten sollten wegen der kleinen Fallzahl nicht überbewertet werden. Sie geben jedoch Anlass zur Hoffnung, dass mit Trans-thyretin-Stabilisatoren nicht nur der Krankheitsverlauf gebremst, sondern bei einigen Patient:innen die kardiale Situation sogar gebessert werden könnte.¹³

Rolle der TTR-Spiegel: Biomarker oder therapeutisches Ziel?

Eindrucksvoll waren auch die Daten zum Anstieg der Transthyretinspiegel. Der ausgeprägte Anstieg der Serum-TTR-Spiegel unter Acoramidis konnte bei den Patient:innen, die Placebo erhielten, auch dann nicht erreicht werden, als sie später Tafamidis bekamen. Post-hoc-Analysen legen nahe, dass höhere TTR-Spiegel mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität assoziiert sind. So war ein Anstieg des Serum-TTR um jeweils 5mg/dl mit einer relativen Risikoreduktion in Bezug auf die Mortalität von über 31,6% verbunden. Diese Beobachtung stützt die Hypothese, dass nicht nur die Stabilisierung per se, sondern auch das erreichte TTR-Niveau klinisch relevant sein könnte. Obwohl die pathophysiologischen Grundlagen dieser prognostischen Bedeutung der hohen TTR-Spiegel noch nicht völlig klar sind, wird verständlicherweise bereits diskutiert, ob in der ATTR-Therapie nicht Substanzen bevorzugt werden sollten, die möglichst hohe TTR-Spiegel erzeugen.¹⁴

Fazit

Mit Acoramidis hat Tafamidis seine Monopolstellung als Transthyretin-Stabilisator verloren. Ohne Kopf-an-Kopf-Vergleich lässt sich natürlich nicht abschließend sagen, ob Acoramidis stärkere Effekte als Tafamidis auf Endpunkte hat, eine Realität, mit der wir praktisch bei jeder pharmakologischen Weiterentwicklung innerhalb einer Substanzklasse konfrontiert sind. Das pharmakologische Konzept der stärkeren TTR-Stabilisierung durch Nachempfindung der protektiven T119M-Supermutation und die damit assoziierten eindrucksvollen TTR-Serumspiegelanstiege wirken jedenfalls sehr plausibel. Unabhängig davon rechtfertigen die klinischen Studiendaten einen großzügigen Einsatz bei ATTR-CM mit verlässlichen prognostischen Effekten.