Transthyretin-Amyloidose: von der Diagnose zur Therapie

Jatros

Autor:

Dr. René Rettl

Universitätsklinik für Innere Medizin II Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien

Autor:

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Diana Bonderman

Universitätsklinik für Innere Medizin II Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien

Autor:

Dr. Christina Binder

Universitätsklinik für Innere Medizin II Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien

Autor:

Dr. Franz Duca

Universitätsklinik für Innere Medizin II, Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien E-Mail: franz.duca@meduniwien.ac.at

13.12.2018

Die Transthyretin-Amyloidose (TTR-KA) wird in den nächsten Jahren aufgrund besserer diagnostischer Methoden mit zunehmender Häufigkeit diagnostiziert werden. Durch vielversprechende neue Therapieoptionen wandelt sich die TTR-KA von einer unheilbaren zu einer behandelbaren Erkrankung. Der folgende Artikel gibt Einblick in diesen Umbruch und bespricht die Therapieoptionen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die kardiale Transthyretin-Amyloidose (TTR-KA) gilt zu Unrecht als seltene Herzerkrankung.</li> <li>Die TTR-KA kann ohne Myokardbiopsie zuverlässig mittels bildgebender Verfahren und Blut/Harnuntersuchungen diagnostiziert werden.</li> <li>Durch neue Therapien wandelte sich die TTR-KA von einer unheilbaren zu einer behandelbaren Erkrankung.</li> </ul> </div> <h2>Epidemiologie</h2> Die häufigsten Formen der kardialen Amyloidose (KA) sind die Transthyretin- KA (TTR-KA) und die Leichtketten-KA (AL-KA).1 Da dieser Artikel ausschließlich TTR-KA behandeln wird, muss bezüglich AL-KA an dieser Stelle leider auf einschlägige Literatur verwiesen werden.2 Bis vor Kurzem galt die KA als seltene Erkrankung, welche oft erst im Rahmen von Obduktionen festgestellt wurde. Studien der letzten Jahre konnten allerdings die klinische Relevanz dieser Erkrankung zeigen. Bei bis zu 20 % aller Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Linksventrikelfunktion (HFpEF), 14 % aller Patienten, welche einem transkutanen Aortenklappenersatz zugeführt werden, 6 % aller Patienten mit höhergradigen Aortenklappenstenosen (AS) und 5 % aller Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) ist eine TTR-KA die Ursache dieser Krankheitsbilder (HFpEF, HCM), oder sie liegt begleitend (AS) vor.3–6 Weiters gibt es eine klare Assoziation zwischen Alter und dem Auftreten von TTR-KA, sodass bei über 85-Jährigen die Prävalenz der TTR-KA bei 25 % liegt.7, 8 Limitierend muss jedoch erwähnt werden, dass es bis dato keine exakten Daten zur Prävalenz und Inzidenz der TTR-KA gibt. Unabhängig von der bisherigen epidemiologischen Datenlage ist durch die demografische Entwicklung der nächsten Jahre sowie die breitere Verfügbarkeit von bildgebenden Verfahren wie der Herzmagnetresonanztomografie ein Inzidenz- und Prävalenzanstieg der TTRKA zu erwarten. <h2>Pathophysiologie</h2> TTR ist ein Transportprotein für Vitamin A und Schilddrüsenhormone, welches vorwiegend in der Leber (>95 % ) synthetisiert wird und eine Schlüsselrolle im Rahmen der Pathogenese der TTR-KA einnimmt. Dabei lässt sich eine erblich bedingte Form (mTTR-KA) von einer nicht erblich bedingten, altersassoziierten Form (wtTTR-KA) unterscheiden.1 Bei der mTTR-KA kommt es durch Mutationen im TTR-Gen zur Produktion von fehlgefalteten TTR-Proteinen, welche sich in weiterer Folge durch enzymatische Umwandlungsvorgänge als unlösliche Komplexe in Form von Amyloidfibrillen und später Amyloidplaques im myokardialen Extrazellulärraum ablagern.1 Diese Ablagerungen führen wiederum zu einer erhöhten Steifigkeit des Myokards mit konsekutiver diastolischer und systolischer Funktionseinschränkung.2 Die Pathogenese der wtTTR-KA ist noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch vermutet, dass posttranslationale biochemische Veränderungen im nicht mutierten TTR-Gen sowie ein gestörter Abbau des Proteins zur Bildung von Amyloidfibrillen beitragen.3 Die Prävalenz steigt mit fortschreitendem Alter und betrifft vorwiegend Männer, sodass von dieser Form der TTR-KA typischerweise Männer nach dem 60. Lebensjahr betroffen sind.4 Um die mTTR-KA von der wtTTR-KA zu unterscheiden, muss eine entsprechende Analyse des TTR-Gens durchgeführt werden.5 <h2>Klinische Präsentation</h2> Aufgrund der myokardialen Amyloidablagerung und der daraus resultierenden erhöhten Myokardsteifigkeit entwickeln die Patienten im Verlauf der Erkrankung eine Herzinsuffizienz mit vorwiegend diastolischer Dysfunktion, welche mit dem Auftreten von Belastungsdyspnoe, Beinödemen, Hepatomegalie, Aszites und einem erhöhten Jugularvenendruck einhergeht.6 Des Weiteren können Ablagerungen in den Koronarien zu Angina-pectoris- Symptomen führen, und durch Ablagerung der Amyloidfibrillen im Reizleitungssystem können sich auch Herzrhythmusstörungen manifestieren.7, 8 Begleitend kann, vor allem bei der mTTR-KA, auch eine Polyneuropathie (TTR-PNP) auftreten, welche durch Ablagerungen der Amyloidfibrillen im Nervensystem bedingt ist.9 <h2>Diagnose</h2> Im Rahmen der Diagnosefindung stehen einerseits bildgebende Verfahren und andererseits laborchemische Verfahren zur Verfügung, mit deren Hilfe man eine TTRKA mittlerweile nicht-invasiv diagnostizieren kann.6, 10 Ein wichtiges, da weitverbreitetes bildgebendes Verfahren im Rahmen des diagnostischen Work-ups stellt die Echokardiografie dar, welche erste Hinweise auf das Vorliegen einer KA liefern kann. Typischerweise findet sich eine biventrikuläre Hypertrophie, ein vor allem basal reduzierter Strain (&bdquo;apical sparing“), ein verdicktes intraatriales Septum und häufig auch ein Perikard- sowie Pleuraergüsse (Abb. 1A und 1B).6 Eine weitere diagnostisch hilfreiche Untersuchung stellt die kardiale Magnetresonanztomografie dar (Abb. 1C). Dabei zeigt sich nach Applikation von Gadolinium in den sogenannten &bdquo;Late enhancement“-Sequenzen eine für die KA typische diffus-fleckige myokardiale Kontrastmittelanreicherung (Abb. 1D).11 Zusätzlich kann mittels T1-Mapping das extrazelluläre Volumen, welches bei KA durch die Amyloidablagerungen deutlich vermehrt ist, quantifiziert werden (Abb. 1E).6 Laborchemisch finden sich bei den meisten Patienten erhöhte NT-proBNP- und Troponin- Werte.12 Es gilt jedoch festzuhalten, dass die oben beschriebenen Untersuchungsverfahren nur erste Hinweise auf das Vorliegen einer KA liefern können, weshalb zur Diagnosestellung und vor allem zur Differenzierung zwischen den verschiedenen Amyloidoseformen noch weitere Untersuchungen vonnöten sind. Das sensitivste nicht invasive Untersuchungsverfahren zur Diagnose einer TTRKA ist die Knochenszintigrafie mit radioaktiv markiertem 99mTc-markiertem 3,3-diphosphono- 1,2-propanodicarboxylicacid (DPD).10 Dabei handelt es sich um ein nuklearmedizinisches bildgebendes Verfahren, in dem sich mittels Anreicherung des applizierten Radionuklids im Myokard das Ausmaß der Amyloidablagerungen darstellen lässt. Dadurch lässt sich eine TTR-KA mit einer Sensitivität von über 99 % diagnostizieren (Abb. 1F).6 Jedoch zeigt sich bei ca. 25 % der AL-KA-Patienten im DPDScan ebenfalls eine myokardiale Speicherung. Zum Ausschluss eines etwaigen Paraproteins, welches eine AL-KA bedingen kann, müssen daher eine Bestimmung der freien Leichtketten-Ratio sowie eine Immunfixationselektrophorese in Serum und Harn durchgeführt werden. Wenn Serumund Harnuntersuchungen keine Hinweise auf ein Paraprotein ergeben und sich im DPD-Scan eine myokardiale Traceranreicherung findet, kann bei dieser Befundkonstellation eine TTR-KA bereits nicht invasiv diagnostiziert werden (positiver Vorhersagewert: 100 % ).6 Nichtsdestotrotz gilt bei speziellen Fragestellungen und unklaren Befundkonstellationen die Endomyokardbiopsie mit anschließender histologischer Aufarbeitung des Gewebes weiterhin als Goldstandard.6 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Kardio_1805_Weblinks_s28_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="2560" />   <h2>Therapie</h2> Bisher galt die TTR-KA als unheilbare Erkrankung, bei der es bis auf die Möglichkeit einer Herztransplantation keinerlei konservative Therapieoptionen gab. Durch intensive Forschungsbemühungen konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl an Therapien entwickelt und auch bereits in klinischen Studien getestet werden. Dieses Kapitel gibt einen Überblick über supportive sowie spezifische Therapiemöglichkeiten der TTR-KA. Supportive Therapien Den Grundstein bei der supportiven Therapie von Patienten mit TTR-KA bilden Diuretika.9 Da es allerdings durch die myokardialen Amyloidablagerungen zu einer erhöhten ventrikulären Steifigkeit kommt, sind TTR-KA-Patienten a priori auf höhere Füllungsdrücke angewiesen, um eine suffiziente ventrikuläre Füllung zu erzielen. Dadurch reagieren Patienten mit TTR-KA auf Hypovolämie sehr sensibel, und es gilt auch Diuretika mit Vorsicht anzuwenden.1, 10 Für typische Herzinsuffizienzmedikamente wie Betablocker (BB), &bdquo;Angiotensinconverting enzyme“-Hemmer oder Angiotensin- Rezeptor-Blocker gibt es keinerlei Evidenz in Bezug auf deren Einsatz bei TTR-KA.9 Eine retrospektive Studie aus dem Amyloidosezentrum in Heidelberg konnte sogar zeigen, dass deren Einsatz bei mTTR-KA mit einem schlechteren Überleben vergesellschaftet war und bei wtTTRKA keinen Einfluss auf das Überleben dieser Patienten hatte.11 Zusätzlich werden Herzinsuffizienzmedikamente aufgrund der oft ausgeprägten Hypotonieneigung und des Vorliegens einer Bedarfstachykardie, wenn überhaupt, meist nur schlecht toleriert. Daher sollten diese Medikamente bei fehlender Indikation nach Möglichkeit abgesetzt werden. Im Falle der Notwendigkeit einer Frequenzkontrolle (z.B. im Rahmen eines tachykarden Vorhofflimmerns) soll auf BB und Amiodaron zurückgegriffen werden. Digitalispräparate und Kalziumantagonisten sollten nach Möglichkeit vermieden werden, da In-vitro-Studien zeigten, dass diese Medikamente an Amyloidfibrillen binden und es somit zu lokal erhöhten und damit potenziell toxischen Wirkspiegeln kommen kann. Spezifische Therapien Bis vor Kurzem gab es keine einzige zugelassene konservative Therapie bei kardialer TTR-KA. Aufgrund einer im September 2018 publizierten positiven Phase-III-Studie wird jedoch nun mit der Zulassung der ersten spezifischen TTR-KA-Therapie mit spätestens 2020 gerechnet.12 Derzeit gibt es drei therapeutische Ansätze bei der TTR-KA. Die TTR-Stabilisierung, die Supprimierung der TTR-Synthese und die Elimination von bereits abgelagertem TTR-Amyloid. Transthyretin-Stabilisatoren Da die Dissoziation des TTR-Tetramers in Monomere einer der wichtigsten pathophysiologischen Schritte bei der TTR-KA darstellt, ist die Stabilisierung des Tetramers ein therapeutischer Ansatz. Die sehr rezent von Maurer MS et al. im &bdquo;New England Journal of Medicine“ publizierte Studie &bdquo;Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Cardiomyopathy (ATTR-ACT)“ war eine placebokontrollierte, internationale, Multicenter-Phase-III-Studie mit 440 TTR-KA-Patienten. Die ATTR-ACT-Studie konnte einen signifikanten Überlebensvorteil bei den mit Tafamidis behandelten Patienten zeigen.12 Die Substanz wurde bereits bei den amerikanischen und europäischen Behörden zur Zulassung eingereicht. An der Amyloidoseambulanz der Universitätsklinik für Innere Medizin II, Abteilung für Kardiologie der Medizinischen Universität Wien (Leitung: Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Diana Bonderman), steht diese Therapie dort betreuten Patienten bereits seit 2 Jahren im Rahmen eines Named-Patient-Programms zur Verfügung. Diflunisal ist ein nichtsteroidales Antiphlogistikum, welches ebenfalls zu einer Stabilisierung des TTR-Tetramers führt.13 Allerdings konnte bei den bisherigen Studien kein Benefit durch Diflunisal bei TTRKA gezeigt werden. Weiters problematisch ist das Nebenwirkungsprofil (Nierenschädigung, gastrointestinale Blutungen) sowie die fehlende Verfügbarkeit in Österreich. Supprimierung der Transthyretinsynthese Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist es, die TTR-Produktion in der Leber zu supprimieren und somit weitere Ablagerungen zu verhindern beziehungsweise deutlich zu reduzieren. Hierbei gibt es derzeit zwei Substanzklassen: &bdquo;small interfering RNA“ [(siRNA), z.B. Patisiran) und &bdquo;antisense oligonucleotide“ ([AO), Inotersen].14–16 Patisiran wie auch Inotersen sind in Europa bereits zugelassen, jedoch nur zur Behandlung der mTTR-PNP. Bei beiden Präparaten wurden auch die Effekte auf kardiale Parameter untersucht. Jedoch ist die Datenlage für Patisiran hier deutlich besser als für Inotersen.17 Ob und wann diese Präparate auch bei der TTR-KA zum Einsatz kommen werden, muss jedoch erst durch weitere Studien untersucht werden. Elimination von abgelagertem Amyloid Der dritte Ansatz, den Krankheitsprozess bei TTR-KA medikamentös zu beeinflussen, ist die Elimination von bereits abgelagerten Amyloidplaques. Auch bei diesem Therapieansatz wurden bereits einige Substanzen getestet (z.B. Serum-Amyloid- P[SAP]-Antikörper, der Grünteeextrakt Epigallocatechin-3-Gallat, Doxycyclin). Besonders eindrucksvoll waren die Studienergebnisse mit SAP-Antikörpern, welche 2015 im &bdquo;New England Journal of Medicine“ publiziert wurden.18 Hierbei macht man sich zunutze, dass alle Amyloidablagerungen unabhängig von ihrem zugrunde liegenden Protein SAP enthalten. Mit einem ersten SAP-Antikörper wird nun das im Plasma vorliegende SAP aus der systemischen Zirkulation eliminiert, um dann mit einem zweiten SAP-Antikörper das an Amyloidplaques gebundene SAP für Makrophagen und Komplementsystem zu markieren.18 Auch hier werden die Folgestudien mit Spannung erwartet. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Gertz MA et al.: Pathophysiology and treatment of cardiac amyloidosis. Nat Rev Cardiol 2015; 12(2): 91-102 2 Falk RH et al.: AL (light-chain) cardiac amyloidosis: a review of diagnosis and therapy. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1323-41 3 González-López E et al.: Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2015; 36: 2585-94 4 Scully PR et al.: Prevalence of cardiac amyloidosis in patients referred for transcatheter aortic valve replacement. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 463-4 5 Treibel TA et al.: Occult transthyretin cardiac amyloid in severe calcific aortic stenosis: prevalence and prognosis in patients undergoing surgical aortic valve replacement. Circ Cardiovasc Imaging 2016; 9(8). pii: e005066 6 Damy T et al.: Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J 2016; 37(23): 1826-34 7 González- López E et al.: Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths. Eur Heart J 2017; 38(24): 1895-904 8 Tanskanen M et al.: Senile systemic amyloidosis affects 25 % of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med 2008; 40(3): 232-9 9 González-López E et al.: Diagnosis and treatment of transthyretin cardiac amyloidosis. Progress and hope. Rev Esp Cardiol (Engl Ed); 70(11): 991-1004 10 Gertz MA et al.: Diagnosis, prognosis, and therapy of transthyretin amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2451-66 11 Siepen F et al.: Standard heart failure medication in cardiac transthyretin amyloidosis: useful or harmful? Amyloid 2017; 24: 132-3 12 Maurer MS et al.: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379(11): 1007-16 13 Adamski-Werner SL et al.: Diflunisal analogues stabilize the native state of transthyretin. Potent inhibition of amyloidogenesis. J Med Chem 2004; 47(2): 355-74 14 Benson MD et al.: Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22-31 15 Adams D et al.: Trial design and rationale for APOLLO, a phase 3, placebo-controlled study of patisiran in patients with hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy. BMC Neurol 2017; 17(1): 181 16 Benson MD et al.: Treatment of transthyretin cardiomyopathy with a TTR-specific antisense oligonucleotide (IONIS-TTRRx). Amyloid 2017; 24(sup1): 134-5 17 Dasgupta NR, Benson MD: Potential reversal of transthyretin amyloid cardiomyopathy with TTR specific antisense oligonucleotide therapy. J Am Coll Cardiol 2018; 71: A660 18 Richards DB et al.: Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component. N Engl J Med 2015; 373: 1106-14 </div>

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