Traitement de l’insuffisance cardiaque – mise à jour virtuelle

Le Congrès européen sur l’insuffisance cardiaque 2020 s’est déroulé sur le mode virtuel, sous la forme de «HFA Discoveries» étalées sur plusieurs jours en juin. Des données d’essais cliniques actuels fournissent de nouvelles informations pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. En ce qui concerne l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite, un large éventail d’options thérapeutiques est désormais disponible, de nouvelles formes de traitement pour l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée demeurent en cours d’évaluation.

Étude DAPA-HF: dapagliflozine et diurétiques

L’étude DAPA-HF a mis en évidence pour la dapagliflozine, inhibiteur du SGLT2, une réduction d’environ 25% du critère d’évaluation primaire combiné de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire chez un collectif de patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (HFrEF). Les patients non diabétiques en ont bénéficié dans la même mesure que les patients diabétiques. Le traitement de fond, y compris la prise d’un bêta-bloquant ou d’un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et de la néprilysine (ARNI), n’a pas eu d’influence sur l’effet de la dapagliflozine.¹

Les diurétiques étaient également fréquents en traitement de fond et étaient pris par 84% des patients à l’étude. Cependant, on sait peu de choses sur l’effet de la dapagliflozine chez les patients sous traitement diurétique, comme l’a souligné le Dr Alice Jackson de l’Université de Glasgow dans sa présentation. Ceci est d’autant plus intéressant que les inhibiteurs du SGLT2 favorisent à leur tour la natriurèse, la glycosurie et l’excrétion d’eau. Elle a effectué une analyse de DAPA-HF en comparant les patients sous traitement diurétique connu avec ceux qui ne prenaient pas de diurétiques. À cette fin, les patients prenant des diurétiques ont été divisés en trois groupes selon la posologie (en équivalent furosémide). Dans l’ensemble, l’évaluation n’a démontré qu’une faible influence de la dapagliflozine sur le traitement diurétique. Dans tous les groupes, seuls quelques patients ont pu réduire leur dose de diurétique, bien que cela ait été un peu plus fréquent sous dapagliflozine que sous placebo. L’efficacité de la dapagliflozine en termes de critères d’évaluation primaires et secondaires était indépendante de la prise d’un diurétique ou de la dose de diurétique. Aucune preuve d’interaction n’a été constatée. Les complications rénales et les arrêts du traitement en raison d’effets secondaires n’ont pas été plus fréquents avec l’association de dapagliflozine et de diurétiques. Sous dapagliflozine, une légère élévation de l’hématocrite, qui n’a cependant pas été influencée par les diurétiques, a été constatée.²

Dapagliflozine: approuvée pour le traitement de la HFrEF – même chez les non-diabétiques

Depuis peu, la dapagliflozine est autorisée en Suisse pour le traitement de la HFrEF, que les patients soient ou non atteints de diabète de type 2. L’autorisation est basée sur les résultats positifs de l’étude DAPA-HF susmentionnée.¹

EMPERIAL: des critères d’évaluation secondaires donnent de l’espoir

Les études EMPERIAL-Preserved et EMPERIAL-Reduced examinent les effets de l’empagliflozine, inhibiteur du SGLT2, sur la capacité d’exercice et la qualité de vie présentant une insuffisance cardiaque stable par rapport au placebo. Au sein d’EMPERIAL-Reduced, des patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG ≤40%) ont été inclus, au sein d’EMPERIAL-Preserved des patients présentant une fraction d’éjection préservée (FEVG >40%). Le critère principal d’évaluation était la modification de la distance de marche de 6 minutes. Les critères d’évaluation secondaires étaient les changements dans le KCCQ-TSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score) et le CHQ-SAS (Dyspnoea Score of the Chronic Heart Failure Questionnaire). Les études EMPERIAL n’ont pas satisfait au critère d’évaluation primaire.³

Dans le cadre des «HFA Discoveries», le Prof. Joann Lindenfeld, du Vanderbilt University Medical Center de Nashville (États-Unis), a présenté les résultats des critères d’évaluation secondaires, qui, compte tenu de l’échec du critère d’évaluation primaire, doivent être considérés comme purement exploratoires. Cependant, ces résultats suggèrent une amélioration des symptômes sous empagliflozine. Ainsi, dans l’essai EMPERIAL-Reduced, 58,7% des patients ont obtenu une amélioration du KCCQ-TSS d’au moins 5 et 50,3% d’au moins 8 points (contre 45,8% et 39,4% sous placebo). Aucun effet n’a été observé dans EMPERIAL-Preserved. Des effets similaires ont été observés dans le CHQ-SAS pour la dyspnée et la fatigue. Alors que dans EMPERIAL-Reduced, l’empagliflozine était significativement supérieure au placebo à 12 semaines, cet effet n’a pas été observé dans EMPERIAL-Preserved. La tolérance de l’empagliflozine était bonne et correspondait à l’expérience acquise lors d’études antérieures.⁴

Registre des insuffisances cardiaques: pas de distinction nette entre HFrEF et HFpEF

Les données de registres suggèrent que la distinction entre HFrEF et HFpEF n’est pas aussi stricte dans la pratique clinique que dans les essais cliniques. Des analyses du registre suédois des insuffisances cardiaques montrent que 81% des patients traités par sacubitrile/valsartan avaient une fraction d’éjection <50% et que, dans la majorité des cas, la prescription était non pas basée sur les critères stricts des essais cliniques, mais pragmatique. Cela était aussi bien vrai pour les patients présentant une FE entre 40 et 49% et ≥50%.⁵

VICTORIA et VITALITY-HFpEF: nouvelles données sur le vériciguat

Les patients atteints de HFrEF présentent une activité réduite de la guanylate cyclase soluble (GCs), qui est nécessaire à la conversion de la guanosine triphosphate en guanosine monophosphate cyclique (GMPc), laquelle, à son tour, déclenche une relaxation des muscles lisses et donc une vasodilatation et une bronchodilatation. Le riociguat, stimulateur de la CGs, est autorisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le stimulateur de la GCs vériciguat a mis en évidence des avantages cliniques par rapport au placebo dans l’étude de phase III VICTORIA chez des patients atteints de HFrEF. Les patients de l’étude avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque peu de temps avant leur inclusion dans l’étude.⁶

Dans le cadre des «HFA Discoveries», le Prof. Burkert Pieske de la Charité Universitätsmedizin Berlin a présenté une sous-étude de VICTORIA ayant différents objectifs. En particulier, les effets du vériciguat sur la fonction et la structure cardiaques devaient être étudiés par rapport à un placebo. Les 548 patients ont été recrutés dans la sous-étude avant même la randomisation et ont été répartis au hasard dans deux groupes selon un rapport de 1:1. Des évaluations échocardiographiques ont été effectuées avant la randomisation ainsi qu’au bout de huit mois. Les patients souffraient d’une insuffisance cardiaque clairement avancée avec une fraction d’éjection systolique légèrement inférieure à 30% et des valeurs NT-proBNP supérieures à 2000pg/ml.

La sous-étude consacrée à l’échocardiographie a fait ressortir une amélioration significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche pour le vériciguat, de l’examen initial au contrôle final. Toutefois, une amélioration comparable a été observée pour le placebo, de sorte que la différence entre les groupes n’était pas significative. Un tableau très similaire a été observé en ce qui concerne l’indice de volume en fin de systole ventriculaire gauche: améliorations (diminution) dans les deux bras sans bénéfice significatif pour le vériciguat.

On suppose que le suivi étroit au cours de l’étude explique la bonne récupération des patients du groupe placebo. En outre, la population relativement faible de la sous-étude par rapport à l’étude globale peut avoir faussé les résultats.⁷

Les résultats de l’étude VITALITY-HFpEF, qui a examiné le vériciguat dans l’indication insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée, ont également été présentés lors du congrès virtuel de la HFA. Les critères d’inclusion étaient une aggravation de l’insuffisance cardiaque au cours des six derniers mois, une augmentation des peptides natriurétiques, mais une fraction d’éjection ventriculaire gauche d’au moins 45%. Les patients ont reçu soit du vériciguat 10mg, soit du vériciguat 15mg, soit un placebo. Au total, 769 patients ont été randomisés. Le principal critère d’évaluation était la variation de la déficience physique telle que mesurée par le KCCQ-PLS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Physical Limitation Score). L’étude VITALITY-HFpEF a connu un déroulement négatif: ni le critère d’évaluation primaire ni le critère d’évaluation secondaire (variation de la distance de marche de 6 minutes) n’ont fait ressortir de différences significatives entre les groupes. Des hypotensions et syncopes symptomatiques se sont produites plus fréquemment sous vériciguat que sous placebo, bien que la différence ne soit pas non plus significative ici.⁸

Le tafamidis en cas d’amyloïdose à transthyrétine: plus on prend longtemps, mieux c’est

Il existe également de nouvelles données sur le traitement de la cardiomyopathie amyloïde liée à la transthyrétine (ATTR-CM) par le tafamidis. La maladie est caractérisée par le pliage pathologique de la molécule transthyrétine, qui entraîne la formation de fibrilles amyloïdes et leur dépôt dans différents tissus. Le dépôt des fibrilles dans le cœur entraîne une cardiomyopathie restrictive et une insuffisance cardiaque progressive accompagnée d’une espérance de vie très limitée. Étant donné que jusqu’à récemment, une biopsie du myocarde était nécessaire pour le diagnostic de la maladie, celle-ci peut être clairement sous-diagnostiquée. Depuis que l’ATTR-CM peut être diagnostiquée par scintigraphie osseuse, les estimations de la prévalence ont été nettement revues à la hausse. Les personnes âgées sont particulièrement touchées. Dans la forme héréditaire, l’apparition de la maladie se produit entre 50 et 70 ans, le type sauvage acquis touche les 60 à 80 ans.

Le tafamidis se lie avec une grande affinité et sélectivité aux sites de liaison de la thyroxine de la transthyrétine et empêche ainsi son repliement. Dans l’étude ATTR-ACT, qui a examiné l’efficacité et l’innocuité du tafamidis en cas d’ATTR-CM, il a été démontré que le tafamidis réduisait la mortalité de 30% dans les 30 mois par rapport au placebo, la transplantation cardiaque ou l’assistance par pompe mécanique étant considérée comme un «décès».⁹ ATTR-ACT a donc été la première étude à démontrer une augmentation de la survie non seulement pour l’amylose de la transthyrétine mais aussi pour la cardiomyopathie hypertrophique en général. Divers critères d’évaluation secondaires tels que la distance de marche de 6 minutes ou le taux d’hospitalisation ont également été favorablement influencés. La tolérance était bonne. L’incidence d’effets indésirables sous tafamidis était égale ou même inférieure au niveau du placebo. Les patients d’ATTR-ACT ont pu participer à une étude à long terme. Les deux groupes de tafamidis à des posologies de 20mg et 80mg ont été combinés pour l’analyse et comparés avec un placebo.

Dans le cadre des «HFA Discoveries» virtuelles, le Prof. Thibaud Damy du Centre hospitalier universitaire Henri Mondor de Créteil, en France, a présenté une analyse d’ATTR-ACT ainsi que de l’étude d’extension comparant l’efficacité et l’innocuité des deux posologies de tafamidis étudiées. L’analyse d’ATTR-ACT avec une période d’observation de 30 mois a uniquement mis en évidence une tendance à la supériorité de la posologie la plus élevée. Cependant, les patients traités avec 80mg de tafamidis étaient en moyenne plus âgés et plus malades. Après correction pour l’âge, le NT-proBNP et le test de marche de 6 minutes, la tendance s’est précisée, mais la signification n’a pas été atteinte après 30 semaines. Cela a changé lorsque les données de l’étude à long terme ont été incluses. Avec un intervalle d’observation de 50 semaines, la mortalité a été significativement réduite de 30% sous tafamidis 80mg par rapport au tafamidis 20mg. La supériorité de la dose la plus élevée a été maintenue après ajustement en fonction de l’âge, du NT-proBNP et du test de marche de 6 minutes (lorsqu’il est inclus dans l’ATTR-ACT). La correction de tous les facteurs connus a entraîné une réduction des risques de plus de 40%. Aucune différence n’a été constatée entre les groupes en ce qui concerne les événements indésirables graves.¹⁰

Réduction innovante du potassium

L’hyperkaliémie est un problème important, potentiellement limitant, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Jusqu’à récemment, les options de prise en charge de l’hyperkaliémie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque étaient relativement modestes, comme l’a indiqué le Prof. Mikhail Kosiborod de l’Université du Missouri à Kansas City (États-Unis), lors du congrès de la HFA. Des régimes pauvres en potassium ont été recommandés, qui sont difficiles à mettre en œuvre dans la pratique et ont tendance à être ignorés par les patients. Bien que les diurétiques puissent faire baisser le taux de potassium, ils sont, selon M. Kosiborod, d’une utilité limitée, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. En conséquence, les traitements inhibiteurs du SRAA, en particulier les antagonistes de l’aldostérone, sont souvent réduits ou abandonnés dans la pratique – au détriment des patients qui bénéficieraient de ces traitements. Les chélateurs du potassium traditionnels entraînent souvent des effets secondaires gastro-intestinaux et une exposition au sodium, laquelle ne doit pas être sous-estimée et est également indésirable en cas d’insuffisance cardiaque.

Deux chélateurs du potassium innovants ont le potentiel de changer la donne de fond en comble. Le patiromère est un polymère échangeur de cations non absorbable contenant un complexe calcium-sorbitol qui fixe le potassium dans l’intestin, ce qui entraîne l’excrétion du potassium par les selles. Le patiromère abaisse le niveau de potassium en quelques jours et le stabilise à un niveau physiologique. Dans l’étude PEARL-HF, l’effet hypokaliémiant du patiromère a également été démontré en combinaison avec les traitements standard de l’insuffisance cardiaque, notamment la spironolactone.¹¹

Le cyclosilicate de zirconium sodique (ZS-9) lie le potassium dans une structure réticulaire cristalline en échange de sodium et d’hydrogène, n’est pas résorbable, augmente l’excrétion du potassium et abaisse ainsi les niveaux de potassium sérique. M. Kosiborod a souligné l’action rapide du ZS-9, qui normalise généralement les niveaux de potassium en 48 heures. Cet effet est indépendant de la fonction rénale ou de traitements concomitants. Dans l’étude de phase III HARMONIZE, jusqu’à 77 % des patients ont atteint une normokaliémie lorsqu’ils étaient traités avec le ZS-9.¹² Ces résultats ont été confirmés dans une vaste étude ouverte et se sont avérés stables dans le cadre d’un suivi à long terme.¹³

Compte-renu:
Reno Barth
Journaliste médical

Source:
HFA Discoveries: Exploring the Frontiers of Heart Failure Science. Virtuel, 5 au 19 juin 2020

Littérature: