Pharmakologische Therapie der Insomnie bei kardiopulmonalen Erkrankungen – Schlafmittel mit Augenmass verordnen

Schlafstörungen sind bei Patientinnen und Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen häufig, und die Versuchung ist gross, rasch zu einem Schlafmittel zu greifen. Gerade in diesem Kollektiv können Hypnotika aber über Atemdepression, Abhängigkeit, QT-Zeit-Verlängerung und Arzneimittelinteraktionen erheblichen Schaden anrichten. Eine bewusste Substanzwahl sowie die niedrigste wirksame Dosis über die kürzestmögliche Dauer sind entscheidend.

Pharmakologische Grundprinzipien

Ob und wie stark ein Medikament wirkt oder schadet, ergibt sich aus dem Zusammenspiel von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Wirkstoff macht: Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination bestimmen die Konzentration am Wirkungsort. Die Pharmakodynamik beschreibt umgekehrt, was der Wirkstoff im Körper an der Zielstruktur bewirkt. Bei Patientinnen und Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen sind beide Achsen verschoben: Eine hepatische Stauung bei Rechtsherzinsuffizienz, eine eingeschränkte Nierenfunktion oder eine ausgeprägte Polypharmazie verändern die Pharmakokinetik, während eine vorbestehende respiratorische Insuffizienz die Empfindlichkeit gegenüber atemdepressiven Effekten erhöht und somit die Pharmakodynamik beeinflusst. Drei Risikodimensionen verdienen in diesem Kollektiv besondere Beachtung: Atemdepression, QT-Zeit-Verlängerung und Arzneimittelinteraktionen, ergänzt um das Abhängigkeitspotenzial der GABAergen Substanzen, das es unabhängig von einer spezifischen Patientenpopulation zu beachten gilt.

Zugelassene Substanzen in der Schweiz

In der Schweiz steht zur Behandlung der Insomnie eine breite Auswahl an Substanzklassen zur Verfügung (Tab.1). Dazu gehören sedierende Antihistaminika, Benzodiazepine, Z-Substanzen, Melatonin, pflanzliche Präparate sowie weitere Wirkstoffe wie Clomethiazol (ein Modulator des GABA-A-Rezeptors) und Daridorexant (ein Antagonist des Orexin-Rezeptors). Daneben werden auch Antidepressiva (Trimipramin, Trazodon, Mirtazapin) und Antipsychotika (Quetiapin, Olanzapin, Risperidon) off-label als Schlafmittel eingesetzt, was im kardiopulmonalen Kontext wegen des QT- und Interaktionsprofils besonderer Aufmerksamkeit bedarf. Grundsätzlich gilt: Eine medikamentöse Therapie ist, wenn überhaupt, erst nach Ausschöpfung von Schlafhygiene und nichtmedikamentösen Verfahren angezeigt.

Atemdepression: das zentrale Risiko

Die für Herz- und Lungenkranke wichtigste unerwünschte Wirkung ist die Atemdepression. Benzodiazepine und Z-Substanzen dämpfen den Atemantrieb dosisabhängig: In sedierender Dosis ist die Reduktion gering und meist gut toleriert, in hypnotischer Dosis nimmt das Atemzugvolumen messbar ab, mit deutlich erhöhtem Risiko bei vorbestehenden Komorbiditäten, und in toxischer Dosis drohen Apnoe und Hypoxie. Bei schwerer respiratorischer Insuffizienz oder einem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) sind diese Substanzen daher formal kontraindiziert.

Die übrigen Substanzklassen sind diesbezüglich günstiger (Tab.2): Antihistaminika zeigen nur eine minimale Atemdepression (cave: jedoch anticholinerge Effekte und Asthma), Orexin-Antagonisten und Melatonin haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die Atmung, und für pflanzliche Präparate ist bislang keine wesentliche Atemdepression beschrieben, allerdings bei insgesamt dünner Evidenzlage.

Klinisch besonders gefürchtet ist die «Holy Trinity»: Die gleichzeitige Gabe eines Benzodiazepins oder einer Z-Substanz (GABA-A-Potenzierung), eines Opioids (μ-Rezeptor-vermittelte Dämpfung des Atemantriebs) und eines Muskelrelaxans (Reduktion des Tonus der Atemmuskulatur) führt zu einer supraadditiven Atemdepression mit hohem Apnoe- und Hypoxierisiko. Diese Kombination sollte bei Patientinnen und Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen unbedingt vermieden werden. Als Antidot steht für Benzodiazepine Flumazenil zur Verfügung, ein kompetitiver Antagonist am GABA-A-Rezeptor. Es hebt die Atemdepression jedoch nur partiell auf und hat eine kurze Halbwertszeit, sodass mit einem Rebound-Phänomen gerechnet werden muss.

Abhängigkeitspotenzial

Benzodiazepine und Z-Substanzen wirken beide über eine Verstärkung der GABA-A-vermittelten Hemmung und teilen ein relevantes Abhängigkeitspotenzial. Bereits innerhalb weniger Wochen kann sich eine Toleranz gegenüber dem hypnotischen Effekt entwickeln. Bei abruptem Absetzen drohen Rebound-Insomnie, Angst, Tremor und in schweren Fällen Entzugsanfälle. Die ursprüngliche Annahme, Z-Substanzen hätten ein geringeres Suchtpotenzial als Benzodiazepine, hat sich nicht bestätigt. Bei höheren Dosen und längerer Anwendung ist das Risiko vergleichbar.

Praktisch bedeutet dies eine möglichst kurze Anwendung (in der Regel maximal wenige Wochen), die niedrigste wirksame Dosis, ein geplantes, ausschleichendes Absetzen und Zurückhaltung bei Patientinnen und Patienten mit Abhängigkeitsanamnese. Bei älteren, multimorbiden Betroffenen, wie sie im kardiopulmonalen Kollektiv häufig sind, kommen zudem ein erhöhtes Sturz- und Delirrisiko sowie kognitive Beeinträchtigungen hinzu.

QT-Intervall und Torsade de pointes

Mehrere schlafanstossende Mittel können das QT-Intervall verlängern und damit das Risiko für Torsade de pointes (TdP) erhöhen (Tab.3). Benzodiazepine, Z-Substanzen, Melatonin, Daridorexant, Doxylamin und pflanzliche Präparate gelten als unbedenklich. Ein bedingtes TdP-Risiko («conditional risk») besteht für Diphenhydramin, Trazodon, Quetiapin, Olanzapin und Risperidon, ein mögliches Risiko («possible risk») für Trimipramin und Mirtazapin.

Auch Pflanzen sind nicht frei von QT-Zeit-verlängernden Eigenschaften. Passionsblume kann in hohen Dosierungen möglicherweise die QT-Zeit beeinflussen.

Das tatsächliche Risiko hängt stark vom Kontext ab. Die gleichzeitige Anwendung weiterer QT-Zeit-verlängernder Wirkstoffe, im kardiopulmonalen Kollektiv etwa Amiodaron oder Sotalol, eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie CYP-Inhibitoren, welche die Plasmaspiegel der Hypnotika erhöhen, können ein an sich geringes Risiko erheblich steigern. Die Datenbank CredibleMeds bietet eine laufend aktualisierte, frei zugängliche Risikoklassifikation.

Arzneimittelinteraktionen

Die meisten Schlafmittel werden in der Leber metabolisiert: in der Phase I durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, überwiegend über Cytochrom-P450-Enzyme (CYP). Die dabei gebildeten Metaboliten können durchaus noch aktiv oder toxisch sein. In der Phase II werden die Substanzen durch Konjugation (z.B. Glukuronidierung über UGT) wasserlöslich gemacht und meist inaktiviert, wobei es Ausnahmen gibt, etwa das aktive Morphin-6-Glukuronid (M6G), das bei Niereninsuffizienz akkumuliert. Induktoren beschleunigen den Abbau und senken die Spiegel des Substrats, Inhibitoren verlangsamen den Metabolismus und erhöhen die Exposition gegenüber dem Wirkstoff.

Für die Praxis sind zwei Punkte zentral. Erstens Substanzen, die ausschliesslich glukuronidiert werden, wie z.B. die Benzodiazepine Lorazepam, Oxazepam und Temazepam, zeigen kaum CYP-vermittelte Interaktionen und sind bei ausgeprägter Polypharmazie oder eingeschränkter Leberfunktion zu bevorzugen, sofern ein Benzodiazepin indiziert ist. Zweitens: Viele in der Kardiologie und Pneumologie gebräuchlichen Wirkstoffe sind bekannte Inhibitoren oder Induktoren der für Schlafmittel relevanten Enzyme (Tab.4). So erhöhen die CYP3A4-Inhibitoren Amiodaron, Dronedaron, Diltiazem und Verapamil die Spiegel von Midazolam, Zolpidem, Zopiclon oder Daridorexant, während Rifampicin als starker Induktor sie senkt. Tabakrauch induziert CYP1A2 und beschleunigt unter anderem den Abbau von Melatonin. Über P-Glykoprotein (P-gp) bestehen weitere Interaktionen, etwa für Quetiapin und Risperidon. Vor jeder Verordnung lohnt sich ein Blick in einen Interaktionscheck (z.B. das für Medizinalpersonen frei verfügbare Compendium oder kostenpflichtige Datenbanken wie z.B. mediQ oder UpToDate).

Fazit für die Praxis

Schlafmittel sollten bei Herz- und Lungenkranken nur dann eingesetzt werden, wenn nichtmedikamentöse Massnahmen ausgeschöpft sind, und dann so gezielt, niedrig dosiert und kurz wie möglich. Die Substanzwahl richtet sich nach dem individuellen Risikoprofil: Atemdepression, Abhängigkeitspotenzial, QT-Zeit-Verlängerung und Interaktionen sind gegeneinander abzuwägen. Pflanzliche Präparate sind kein «harmloser» Ausweg. Frei verfügbare, vertrauenswürdige Online-Ressourcen, wie zum Beispiel CredibleMeds für das QT-Risiko, der Compendium-Interaktionscheck für Arzneimittelinteraktionen und die «About Herbs»-Datenbank des Memorial Sloan Kettering Cancer Center für pflanzliche Präparate, helfen, die Verordnung im Einzelfall sicher zu gestalten.

Literatur: