Der multimorbide Patient: im Brennpunkt der HFpEF

HFpEF als Syndrom erfreut sich steigender Inzidenz. Im folgenden Artikel wird auf die wechselseitige Beeinflussung von Komorbiditäten eingegangen, diagnostische Algorithmen werden vorgestellt und Behandlungsmöglichkeiten aufgezeigt.

In den rezenten Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) und HFA (Heart Failure Association) 2021 wird HFpEF („heart failure with preserved ejection fraction“) als klinisches Syndrom bezeichnet, bestehend aus Leitsymptomen wie Dyspnoe, Einschränkung der Leistungsfähigkeit sowie strukturell und funktionellen Abnormitäten, einhergehend mit Zeichen des erhöhten Füllungsdruckes bei erhaltender Linksventrikelfunktion, definiert als EF ≥50%.¹ Erhöhte Füllungsdrücke sind kompensatorisch notwendig, um ein ausreichendes Schlagvolumen in Ruhe und Belastung zu ermöglichen. Liegt die EF hingegen ≤40%, so wird von einer HFrEF („heart failure with reduced ejection fraction“) gesprochen, liegt sie zwischen 41% und 49%, von einer HFmrEF („heart failure with mildly reduced ejection fraction“).

Derzeit beträgt die Inzidenz von HF in Europa etwa 3/1000 Personenjahre (in allen Altersgruppen) bzw. 5/1000 Personenjahre bei Erwachsenen.^2,3 Die Prävalenz steigt altersabhängig auf >10% bei über 70-Jährigen.^4–7 Generell wird angenommen, dass etwa 50% der HF-Patienten eine HFrEF aufweisen und 50% sich in HFpEF- und HFmrEF-Patienten aufteilen. Diese Annahme gründet hauptsächlich auf Studien aus dem stationären Bereich.^6,8–10 Das ESC-Langzeitregister im ambulanten Bereich berichtet von einer prozentuelletwas anderen Aufteilung. Hier fallen 60% der Patienten in die HFrEF-Gruppe, 24% in die HFmrEF- und 16% in die HFpEF-Gruppe.¹¹

Multimorbidität ist in der großangelegten Olmstedt-County-Studie aus Minnesota definiert als das Vorhandensein von ≥2 Komorbiditäten. 86% der Patienten waren demnach multimorbid, wobei Hypertonie, Hyperlipidämie und kardiale Arrhythmien die führenden Komorbiditäten waren.¹²

In den ESC-HFA-Leitlinien wird zwischen kardiovaskulären und nonkardiovaskulären Komorbiditäten unterschieden.¹ Zu den kardiovaskulären Komorbiditäten zählen Vorhofflimmern, Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Klappenerkrankungen und Schlaganfall. Zu den nonkardiovaskulären Komorbiditäten werden Diabetes mellitus, Adipositas, chronische Nierenerkrankungen, chronische Lungenerkrankungen, Schilddrüsen- und Krebserkrankungen ebenso wie Störungen im Eisenstoffwechsel, Hyperlipidämien, Arthritiden, Depressionen sowie generell ein „Frailty“-Zustand gezählt. Die Prävalenz von Hypertonie bei HFpEF beträgt zwischen 60% und 89% und stellt damit gleichzeitig die häufigste Komorbidität dar.¹¹ Komorbiditäten verursachen eine systemische Inflammation, welche auf Lunge, Herz, Muskel und Niere wirkt. Im Herzen kommt es über eine endotheliale Inflammation zur Bildung von Fibrose und einem Übergang in eine HFpEF (Abb. 1).¹³

© Circulation. 2016;134:73-90

Abb. 1: Pathophysiologie der HFpEF verursacht durch systemische Inflammation aufgrund von Komorbiditäten¹³

Sieht man sich die Ätiologie von HF an, so ist unschwer erkennbar, dass einige Diagnosen sowohl den Komorbiditäten zugerechnet werden als auch als Ätiologie aufscheinen (Tab. 1).¹⁴ Der Grund hierfür liegt in der wechselseitigen Beeinflussung. Beispielsweise kann Vorhofflimmern die Entstehung einer HFpEF begünstigen, da es zur verminderten linksventrikulären Füllung kommt, bei fehlender atrialer Kontraktion. Andererseits laufen HFpEF-Patienten Gefahr, VH-Flimmern zu entwickeln, da es zu einem erhöhten linksatrialen Druck bei zunehmend steifer werdendem linkem Ventrikel (LV) kommt. Es wird im Konsenspaper der ESC 2019 darauf hingewiesen, dass besonderes Augenmerk auf die Diagnostik spezifischer Ätiologien zu richten ist, um seltenere Ursachen, wie z.B. Amyloidose oder eine hypertrophe Kardiomyopathie (HCMP), nicht zu übersehen.¹⁵

Die Prognose von HF wird generell weiterhin als schlecht angesehen, wobei in den meisten Studien kein großer Unterschied besteht zwischen HFrEF und HFpEF. Zu konträren Ergebnissen kommt die groß angelegte MAGGIC-Metaanalyse, welche immerhin 39372 Patienten untersucht hat. Das Risiko zu sterben war hier bei HFpEF-Patienten deutlich niedriger.¹⁶ Selbstverständlich ist die Prognose auch stark abhängig von zusätzlich vorhandenen Komorbiditäten:Beispielsweise hat ein HFpEF-Patient mit einer Nierenfunktionseinschränkung ein 5-Jahres-Sterberisiko von 70% versus 35% bei normaler Nierenfunktion.¹⁷ Es ist daher wenig verwunderlich, dass die HF-ESC-Leitlinien dem Screening und der Behandlung von Komorbiditäten sowie Ätiologien eine Klasse-I-Indikation zuweisen.¹

Diagnose einer HFpEF

Patienten mit HFpEF präsentieren sich mit Dyspnoe, Leistungsschwäche und Müdigkeit, sodass ein differenzialdiagnostisches Vorgehen unumgänglich ist. Die Basisdiagnostik, bestehend aus EKG, Auskultation, Labor mit NT-proBNP oder BNP, bildet den ersten wichtigen Schritt. Beispielsweise schließt ein normales NT-proBNP von ≤125pg/ml eine kardiale Genese aus. Der nächste wichtige Untersuchungsschritt ist eine ausführliche Echokardiografie, die neben der Diagnosesicherung einen wichtigen Beitrag leistet, um eine spezifische Ätiologie, wie z.B. Klappenvitien, hypertrophe Kardiomyopathie oder Speicherkrankheiten nachzuweisen, die dann weitere Untersuchungsschritte, wie eine Magnetresonanztomografie (MR), Knochenszintigrafie, genetische Analysen etc., nach sich ziehen können. Die häufigste Ätiologie sind jedoch eine Herzkranzgefäßerkrankung und Hypertonie, sodass bei fehlendem spezifischem Nachweis im Echo und gesicherter HFpEF-Diagnose aktiv danach gefahndet werden sollte. Eine HFpEF gilt als gesichert, wenn neben einer LVF ≥50%, gemessen mittels 3D oder Simpson, Zeichen erhöhter linksventrikulärer Füllungsdrücke vorliegen. Ein brauchbarer Algorithmus findet sich im Expertenkonsensus der EACVI (European Association of Cardiovascular Imaging) 2022 (Abb. 2).¹⁸

© European Heart Journal - Cardiovascular Imaging (2022) 23, e34–e61

Abb. 2: Algorithmus zur Abschätzung linksventrikulärer Füllungsdrücke¹⁸

E` am Mitralring repräsentiert die Verlängerungsgeschwindigkeit und ist somit ein Maß für die Relaxation, wohingegen die mitrale E-Geschwindigkeit durch den transmitralen Druckgradienten bestimmt wird. Daher kann man davon ausgehen, dass bei einem niedrigen E <0,5m/s und einer E/A-Ratio ≤0,8 ein normaler Füllungsdruck vorliegt. Hingegen spricht eine E/A-Ratio von ≥2 bei hoher E-Welle für erhöhten Füllungsdruck. Nicht erwähnt in diesem Algorithmus ist die Abgrenzung zur supernormalen Diastole im Falle einer E/A-Ratio von ≥0,2, die sich durch zusätzliche Bestimmung des E`, das in diesem Fall >1m/s wäre, leicht nachweisen ließe. Eine supernormale Diastole findet sich typischerweise bei Jugendlichen und Sportlern, bei denen die passive LV-Füllung so gut funktioniert, dass die aktive Vorhofkontraktion nicht mehr viel beisteuern muss (kleines A).

Die E/E`-Ratio wird in diesem Algorithmus gemittelt aus dem medialen und lateralen Mitralring. Hierfür gilt ein Cut-off >14. Es ist aber ein nur septales E/E` auch zulässig. In diesem Fall gilt ein Cut-off von >15. LAVI („left atrial volume index“) ist ein Marker für bereits länger bestehenden erhöhten Füllungsdruck, er hat alleine für sich gesehen aber eine nur eingeschränkte Korrelation zur Abschätzung des Füllungsdruckes. Die größte differenzialdiagnostische Schwierigkeit ergibt sich bei einer E/A-Ratio von >0,8 und <2, hier muss „normal“ zu „pseudonormal“ abgegrenzt werden. Ein im Algorithmus nicht erwähntes zusätzlich hilfreiches Tool ist hierbeidie Durchführung eines Valsalva-Manövers, welches durch Abnahme der Vorlast ein Kleinerwerden der E-Welle bewirkt und somit ein relaxgestörtes Muster als Hinweis auf erhöhten Füllungsdruck entstehen lässt. Sollten die erhobenen Befunde inkonklusiv sein, so wird die ergänzende Durchführung des „LA strain“ empfohlen. Ein „LAreservoir strain“ <18% gilt als Zeichen für erhöhten Füllungsdruck, wobei die Übereinstimmung bei HFrEF höher ist als bei HFpEF.¹⁹

Behandlung der HFpEF

Die 2021 erschienen Leitlinien empfehlen eine rein symptomorientierte Therapie, die darauf abzielt, die Stauungssymptome mit Schleifendiuretika zu reduzieren. Weiters wird auf ein entsprechendes Trainingsprogramm bis hin zu kardialer Rehabilitation eindeutig hingewiesen. Diese Empfehlung beruht darauf, dass es bis 2022 keine Studie geschafft hat, die Vorzüge der bei HFmrEF und HFrEF verwendeteten Substanzgruppen auch auf die HFpEF-Gruppe zu übertragen. Lediglich ein Trend zu weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz ließ sich feststellen. Mit der EMPEROR-Studie (Empaglifloxin bei HFpEF) bzw. in der Folge auch der DELIVER-Studie (Dapaglifloxin bei HFpEF) stehen die ersten beiden Studien mit positivem Outcome zur Verfügung, die eine signifikante Senkung des kombinierten primären Endpunktes, bestehend aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, zeigten.^20,21Löst man die Mortalität aus dem kombinierten Endpunkt heraus, so erreichte diese allerdings keine statistische Signifikanz. Der kombinierte primäre Endpunkt war also hauptsächlich getrieben durch weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz. In beiden Studien lag der Anteil derPersonen mit Diabetes und der Patienten mit Niereninsuffizienz bei 50%. Hypertonie war bis zu 90% vertreten. Positive Effekte waren bereits wenige Wochen nach Behandlungsbeginn zu sehen, und zwar unabhängig davon, ob Diabetes oder Vorhofflimmern vorhanden waren. Es zeigte sich bei niereninsuffizienten Patienten auch eine geringere Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, was sich wiederum in einer langsameren Progression der HFpEF widerspiegelte. In einer gepoolten Metaanalyse aus dem HFrEF-Trial DAPA-HF und DELIVER, die das gesamte EF-Spektrum abdeckte und für den Endpunkt kardiovaskulärer Tod ausgerichtet war, zeigte sich mit 14% Reduktion des relativen Risikos nun auch klar ein Mortalitätsbenefit.²² Beide Medikamente sind SGLT2-Inhibitoren und in Europa bereits für die Indikation Herzinsuffizienz, unabhängig von der EF, zugelassen. Es ist davon auszugehen, dass es bald auch zu einem Update der Leitlinien in diese Richtung kommen wird. Darüberhinaus ist es auch weiterhin wichtig, die zugrunde liegende Ätiologie sowie gleichzeitig bestehende Komorbiditäten zu diagnostizieren und einer leitliniengerechten Behandlung zuzuführen. Hier gibt es mit den GLP-1 (Glucagon-like-peptid-1-Rezeptoragonisten) eine Substanzgruppe, welche zu den Darmhormonen gezählt wird, die nach Nahrungsaufnahme von Kohlenhydraten ausgeschüttet werden und die Insulinfreisetzung fördern. Darüberhinaus kommt es auch zu einer Stimulation von Nervenzellen des Hypothalamus mit zentraler Wirkung auf das Sättigungszentrum, wodurch es zu einer signifikanten Gewichtsreduktion kommt. Unter Semaglutid erreichten beispielsweise 50% eine Gewichtsreduktion um mehr als 15%, ein Drittel sogar >20%.^23,24 GLP-1-Agonisten führen durch ihren antiinflammatorischen Effekt auch zur Plaquereduktion und -stabilisierung.²⁵ Das macht diese Substanzgruppe zum idealen Therapeutikum bei Patienten mit Diabetes, Adipositas und Atherosklerose, die zu den häufigen Komorbiditäten bei HFpEF zählen. Eine Zulassung besteht derzeit nur in der Kombination mit Diabetes mellitus und Adipositas. Kombiniert man die GLP-1-Agonisten mit GIP („Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptid“), so zeigt sich in einer Phase-III-Studie, dass 56% eine Gewichtsreduktion von >20% schafften und 36% sogar eine Gewichtsreduktion von >25% erzielten. Tirzepatid 15mg 1x wöchentlich subkutan steht damit schon auf einer Ebene mit der bariatrischen Chirurgie, womit durchschnittlich 25–30% Gewichtsreduktion in 1–2 Jahren erreicht werden (Abb. 3).²⁶

Abb. 3: Studienteilnehmer, die das Ziel der Gewichtsreduktion erreicht haben (Schätzung des Behandlungsplans; nach Jastreboff AM et al. 2022)²⁶

Eine häufig vorkommende Komorbidität, die gleichzeitig auch als Ursache für HFpEF gilt, ist Vorhofflimmern. Daten aus der Framingham-Studie zufolge kommt es häufiger bei HFpEF- als bei HFrEF-Patienten vor und ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden.²⁷ Mehrere Studien konnten hier zeigen, dass eine Pulmonalvenenisolation (PVI) zu einer deutlichen Symptomverbesserung führt.²⁸ In der CABANA-Studie wurde auch ein Vergleich mit medikamentöser Therapie durchgeführt, wobei durch die Ablation eine relative Reduktion der Gesamtmortalität um 43% erzielt werden konnte. In der Subgruppenanalyse haben sich nur in der „longstanding persistent“ Vorhofflimmergruppe die Medikamente als die bessere Option erwiesen, sodass an eine Ablation bereits im frühen Krankheitsverlauf gedacht werden sollte.²⁹ In den ESC-HFA-Leitlinien 2021 ist die PVI mit einer Klasse-IIaIndikation versehen.¹ Im Sinusrhythmus sollte auch die chronotrope Kompetenz mittels Ergometrie überprüft werden und gegebenenfalls an die Implantation eines Vorhofschrittmachers im Falle eines Sick-Sinus-Syndroms gedacht werden.

Fazit

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Betreuung von HFpEF-Patienten von der Diagnose bis hin zur Therapie der Ätiologie und Komorbiditäten komplex ist und eine enge Kooperation zwischen Hausärzten, niedergelassenen Internisten, Kardiologen und auch Spezialambulanzen unabdingbar ist.