Neues zu Lipiden und Kaffee bei Vorhofflimmern

Der Kongress der American Heart Association in New Orleans brachte wichtige Erkenntnisse zur Gegenwart der Lipidtherapie und einen Ausblick auf deren nahe und mögliche ferne Zukunft. Außerdem wurde eine interessante Studie zum Kaffeetrinken bei Vorhofflimmern präsentiert.

VESALIUS-CV: Studie mit Evolocumab als Meilenstein

Für den PCSK9-Inhibitor Evolocumab wurde bereits gezeigt, dass er bei Patient:innen mit vorherigem Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) die Rate schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) reduziert. Nun wurde untersucht, ob dies auch für Patient:innen ohne vorheriges kardiovaskuläres (CV) Ereignis gilt, wenn aufgrund von Atherosklerose oder Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ein erhöhtes Risiko dafür besteht. Am AHA-Kongress wurden erstmals Ergebnisse präsentiert, die zeigen, dass Evolocumab auch bei diesen Patient:innen das Risiko für das Auftreten von MACE und die Sterblichkeit reduziert.

In die internationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie VESALIUS-CV^1,2 wurden 12257 Patient:innen mit Atherosklerose oder T2D ohne vorherigen MI oder Schlaganfall eingeschlossen. Das mediane Alter war 66 Jahre, 43% waren Frauen. Das mediane Follow-up betrug 4,6 Jahre. Eingeschlossen wurden Patient:innen mit LDL-Cholesterin (LDL-C) ≥90mg/dl unter optimierter Lipidtherapie. Die Teilnehmer:innen erhielten 1:1-randomisiert entweder Evolocumab 140mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo. Die primären Endpunkte waren der 3-Punkte-MACE aus Tod wegen koronarer Herzkrankheit, MI oder ischämischen Schlaganfalls und ein 4-Punkte-MACE: 3-Punkte-MACE und Ischämie-bedingte Revaskularisation. Atherosklerose lag bei 67% vor, davon bei 45% mit KHK ohne MI, bei 10% mit zerebrovaskulärer Erkrankung ohne Schlaganfall und bei 17% mit PAVK. 33% wiesen Risikofaktoren auf, aber keine Atherosklerose. 58% hatten T2D, 49% hatten T2D mit einem hohen KV Risiko. 92% erhielten eine Lipid-senkende Therapie, 72% eine hochintensive. 87% bekamen Statine, 68% hochintensiv, 20% zusätzlich Ezetimib. Zu Studienbeginn war das LDL-C im Median bei 122mg/dl. Dieses war nach 48 Wochen unter Placebo bei 109mg/dl und unter Evolocumab bei 45mg/dl, was einer LDL-C-Reduktion um 55% bzw. um 63mg/dl entspricht.

Der 3-Punkte-MACE trat bei 336 Patient:innen (6,2%) unter Evolocumab und bei 443 (8,0%) unter Placebo auf. Dies bedeutet eine Reduktion des relativen Risikos um 25% (HR: 0,75; 95% CI: 0,65–0,86; p<0,001). Der 4-Punkte-MACE trat bei 13,4% unter Evolocumab und 16,2% unter Placebo auf, dies entspricht einer Risikosenkung um 19% (HR: 0,81; 95% CI: 0,73–0,89; p<0,001). Vorteile für Evolocumab zeigten sich auch bei den sekundären Endpunkten, so reduzierte sich das Risiko für einen MI um 36%, für Revaskularisationen um 21% und für KV Tod um 21%. Bei ischämischem Schlaganfall hingegen gab es nur einen positiven Trend hinsichtlich einer Reduktion (HR: 0,79; p=0,062). Wichtig: Die Gesamtsterblichkeit reduzierte sich signifikant um 20% (HR: 0,80; 95% CI: 0,70–0,91). Die Ergebnisse waren über alle untersuchten Subgruppen hinweg konsistent. Evolocumab wurde sehr gut vertragen.

Die VESALIUS-CV-Studie ist eine Meilensteinstudie, da sie belegt, dass Evolocumab auch bei Patient:innen ohne vorheriges KV Ereignis das Risiko für KV Ereignisse und Sterblichkeit reduziert.

Kommen orale PCSK9-Hemmer anstelle von Injektionen?

Die Studie CORALreef Lipids³ untersuchte an 2912 Patient:innen die Wirksamkeit und Sicherheit von Enlicitid bei Erwachsenen mit bestehender oder drohender atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 39% waren Frauen. Die Teilnehmenden wiesen trotz cholesterinsenkender Therapie mittels Statinen bzw. bei einem Viertel zusätzlich in Kombination mit Ezetimib erhöhte LDL-C-Werte auf.

Die Studie wurde an 168 Zentren international durchgeführt. Die Teilnehmer:innen wurden randomisiert: 1935 erhielten Enlicitid 20mg tägl., 969 Placebo. Nach 24 Wochen zeigte sich, dass Enlicitid das LDL-C um bis zu 60%, das Non-HDL-C um 53%, das Apolipoprotein B um 50% und das Lipoprotein(a) um 28% gegenüber Placebo gesenkt hatte. Ca. 70% zeigten unter Enlicitid sowohl eine Reduktion des LDL-C um mindestens 50% als auch ein LDL-C von unter 70mg/dl. Bei über zwei Drittel war das LDL-C <55mg/dl. Schwere Nebenwirkungen traten bei 10% unter Enlicitid auf und bei 12% unter Placebo. Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen lagen bei 3% unter Enlicitid und 4% unter Placebo.

Eine Tablette täglich könnte somit künftig eine wirksame Alternative zu den Spritzen darstellen. Enlicitid und andere orale PCSK9-Hemmer werden derzeit in großen Endpunktstudien getestet, unter anderen in der großen Endpunktstudie mit Enlicitid CORALreef Outcomes mit 14500 Teilnehmenden.

Triple-Agonist gegen schwere Hypertriglyzeridämie

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie⁴ untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs DR10624 bei Erwachsenen mit schwerer Hypertriglyzeridämie. DR10624 ist ein Triple-Agonist der FGF21-, Glukagon- und GLP-1-Rezeptoren. Letztlich nahmen 79 Menschen an der 12-wöchigen Behandlungsphase teil. Das Durchschnittsalter war 46 Jahre, 89% der Teilnehmer:innen waren Männer. Zu Studienbeginn wiesen alle Triglyzeridspiegel zwischen 500 und 2000mg/dl auf. Etwa 30% waren unter triglyzeridsenkenden Medikamenten. Die Randomisierung erfolgte in 4 Gruppen mit wöchentlichen subkutanen Injektionen von DR10624 in einer Dosierung von 12,5mg, 25mg bzw. auf 50mg auftitriert oder Placebo.

Nach 12 Wochen zeigte sich eine signifikante Reduktion der Triglyzeridspiegel in allen DR10624-Gruppen im Vergleich zu Placebo. Im Mittel betrug diese 74,5% in der 12,5-mg-Gruppe, 66,2% in der 25-mg-Gruppe und 68,9% in der 50-mg-Titrationsgruppe. Unter Placebo kam es lediglich zu einer Abnahme um 8,0%. 89,5% der Proband:innen unter DR10624 vs. 25,0% unter Placebo erreichten Triglyzeridwerte unter 500mg/dl. Eine Reduktion der Triglyzeridwerte um mindestens 50% wurde bei 78,5% unter DR10624 und bei 5% unter Placebo gezeigt. Unter DR10624 verbesserten sich auch das Gesamt-, das HDL- und das Nicht-HDL-C sowie triglyzeridreiche Lipoproteine, während dies bei LDL-C und HbA_1c nicht der Fall war. Zudem kam es zu einer Reduktion des Leberfettgehalts um durchschnittlich 63,5% vs. um 8,4% unter Placebo.

DR10624 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil, wobei gastrointestinale Nebenwirkungen wie leichte Übelkeit oder Magenbeschwerden am häufigsten waren und mild ausfielen. Schwerwiegende oder unerwartete unerwünschte Ereignisse gab es keine.

CTX310: CRISPR-Cas9-Geneditierung des ANGPTL3-Gens

ANGPTL3 (Angiopoietin-like-Protein 3) blockiert die Enzyme Lipoproteinlipase und endotheliale Lipase, die Triglyzeride und Cholesterin abbauen. Genetische Varianten mit Funktionsverlust sind mit niedrigeren LDL-C- und Triglyzeridwerten sowie einem geringeren Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert.

In einer Phase-1-Studie⁵ wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit einer Gentherapie mit CRISPR-Cas9 CTX310 untersucht, die auf das Angiopoietin-like-Protein 3 (ANGPTL3) abzielt. ANGPTL3 blockiert die Enzyme Lipoproteinlipase und endotheliale Lipase, die Triglyzeride und Cholesterin abbauen. Es gibt genetische Varianten von ANGPTL3 mit Funktionsverlust. Diese sind mit niedrigeren LDL-C- und Triglyzeridwerten sowie einem geringeren Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. CTX310 ist ein CRISPR-Cas9-System, das in ein Lipid-Nanopartikel verkapselt wird. In die Studie wurden 13 Männer und 2 Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren mit unterschiedlichen Formen von unkontrollierter Dyslipidämie trotz maximaler lipidsenkender Therapie aufgenommen. Sie erhielten eine einmalige intravenöse Infusion in aufsteigenden Dosen von 0,1, 0,3, 0,6, 0,7 oder 0,8mg pro Kilogramm Körpergewicht.

Die Veränderungen der Spiegel von ANGPTL3 betrugen im Mittel 9,6% (−21,8% bis 71,2%) bei 0,1mg/kg, 9,4% (−25,0% bis 63,9%) bei 0,3mg/kg, −32,7% (−51,4% bis −19,4%) bei 0,6mg/kg, −79,7% (−86,8% bis −72,5%) bei 0,7mg/kg und −73,2% (−89,0% bis −66,9%) bei 0,8mg/kg. Die Behandlung senkte den LDL-C-Spiegel um fast 50% und die Triglyzeridwerte um ca. 55%, außerdem kam es zu einer deutlichen Senkung von ApoC3.

Dosislimitierende Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Allerdings kam es bei 2 Personen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen: einer Bandscheibenherniation und einem plötzlichen Tod 179 Tage nach der 0,1-mg/kg-Dosis. Infusionsreaktionen wie Rückenschmerzen und Übelkeit traten bei drei Personen auf, eine Person wies eine Erhöhung der Aminotransferasen auf das 3- bis 5-Fache des Ausgangswerts mit Normalisierung bis Tag 14 auf. Phase-2-Studien mit CTX310 sind geplant.

Vorhofflimmern: eine Tasse Kaffee täglich von Vorteil?

Erstmals wurde in einer randomisierten Studie untersucht, welchen Einfluss koffeinhaltiger Kaffee auf das Risiko von rezidivierenden Episoden von Vorhofflimmern (VHF) nach erfolgreicher Kardioversion hat.^6,7 Die internationale, multizentrische, prospektive, offene, randomisierte klinische Studie DECAF (Does Eliminating Coffee Avoid Fibrillation) untersuchte, wie sich der Konsum von täglich etwa 1 Tasse koffeinhaltigem Kaffee im Vergleich zur Koffein-Abstinenz auf das VHF-Risiko auswirkt. An der Studie nahmen 200 Erwachsene mit VHF aus den USA, Australien und Kanada teil. Das Durchschnittsalter war 69 Jahre; 71% waren Männer. Die Teilnehmer:innen gaben an, normalerweise etwa 1 Tasse Kaffee pro Tag zu trinken.

Bei den Teilnehmer:innen erfolgte eine erfolgreiche Kardioversion wegen VHF oder Vorhofflatterns mit VHF-Vorgeschichte. Danach wurden sie im Verhältnis 1:1 entweder in die Kaffee-Gruppe, die weiterhin etwa 1 Tasse Kaffee pro Tag trank, oder in die Abstinenz-Gruppe, die in den folgenden 6 Monaten vollständig auf Koffein verzichten musste, randomisiert. Die Hälfte nahm Medikamente zur Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen ein und setzte die Einnahme während der Studie fort. Der Konsum von Kaffee und anderen koffeinhaltigen Getränken wurde in drei ausführlichen Telefoninterviews während der Studie erhoben. Der primäre Endpunkt waren klinisch detektierte Rezidive von VHF oder Vorhofflattern (Dauer ≥30 Sekunden). Das Follow-up betrug 6 Monate.

Rezidive von VHF oder Vorhofflattern waren in der Kaffee-Gruppe (47%) seltener als in der Gruppe mit Koffein-Abstinenz (64%). Dies bedeutet im Vergleich ein um 39% signifikant geringeres Risiko für das Auftreten eines Rezidivs (HR: 0,61; 95% CI: 0,42–0,89; p=0,010). Ein ähnlicher Benefit des Kaffee-Konsums wurde auch nur für VHF-Rezidive beobachtet. Einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich unerwünschter Ereignisse wie kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen oder Tod jeglicher Ursache gab es nicht.

Quelle:

Literatur: