©
Getty Images/iStockphoto
Innovation in der Behandlung von Hyperlipidämien
Vielen Dank für Ihr Interesse!
Einige Inhalte sind aufgrund rechtlicher Bestimmungen nur für registrierte Nutzer bzw. medizinisches Fachpersonal zugänglich.
Sie sind bereits registriert?
Loggen Sie sich mit Ihrem Universimed-Benutzerkonto ein:
Sie sind noch nicht registriert?
Registrieren Sie sich jetzt kostenlos auf universimed.com und erhalten Sie Zugang zu allen Artikeln, bewerten Sie Inhalte und speichern Sie interessante Beiträge in Ihrem persönlichen Bereich
zum späteren Lesen. Ihre Registrierung ist für alle Unversimed-Portale gültig. (inkl. allgemeineplus.at & med-Diplom.at)
<p class="article-intro">Im Rahmen des 2. Weltkongresses für Klinische Lipidologie, der von 5. bis 7. Dezember 2014 in Wien stattgefunden hat, wurde eine Vielzahl an innovativen Substanzen zur Regulation des Lipidstoffwechsels präsentiert. Dabei erweisen sich PCSK9-Inhibitoren als besonders vielversprechend, sie konnten in mehreren Phase-III-Studien bereits durch überzeugende Ergebnisse punkten.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) ist ein Regulator der hepatischen LDL-Rezeptor-Expression. Missense-Mutationen in PCSK9 stellen die Ursache für die autosomal-dominante Form der Hypercholesterinämie bei Erwachsenen dar. Im Mausmodell führte eine Überexpression von PCSK9 zur Reduktion des hepatischen LDL-Rezeptorproteins (LDL-R) bei gleichzeitigem Anstieg von LDL im Plasma und vice versa.<sup>1</sup> Das therapeutische Prinzip der PCSK9-Inhibitoren besteht demgemäß darin, durch eine Blockade des PCSK9 eine Erhöhung von LDL-R und somit eine Verminderung des zirkulierenden LDL-Cholesterins (LDL-C) zu bewirken.</p> <h2>PCSK9-Inhibitoren – vielversprechende Substanzen</h2> <p>In der Plenary Session „Novel lipid lowering therapies, focus on PCSK9“, die am 7. Dezember 2014 im Rahmen des zweiten World Congress of Clinical Lipidology stattfand, stellte Prof. Dr. Maciej Banach, Polish Mother’s Memorial Hospital, Lodz, Polen, eine Reihe von in klinischen Prüfungen befindlichen Substanzen vor, allen voran die monoklonalen Antikörper (mAB) Alirocumab, Bococizumab und Evolocumab, für die bereits vielversprechende Ergebnisse aus Phase-III-Studien vorliegen.<br /> „Es ist davon auszugehen, dass sich PCSK9-Inhibitoren zukünftig als wichtige Kombinationspartner für die Behandlung von Patienten mit Dyslipidämien etablieren werden“, äußerte sich Banach überzeugt.<br /> PCSK9-Inhibitoren werden in verschiedenen Patientenkollektiven, darunter vordergründig an Patienten mit hereditärer oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH bzw. HoFH), aber auch bei Statinunverträglichkeit oder insuffizienten Statineffekten als Mono- oder Kombinationstherapie untersucht.</p> <h2>Phase-III-Studienprogramm ODYSSEY</h2> <p>Das ODYSSEY-Studienprogramm umfasst insgesamt 14 weltweit durchgeführte Phase-III-Studien mit mehr als 23.500 Patienten, in denen Effektivität und Sicherheit des vollständig humanen mAB Alirocumab geprüft werden.<br /> Unter anderem liegen für die ODYSSEY-FH-Studien (FH I und II, HIGH FH) bereits erste Ergebnisse vor.<sup>2</sup> In diesen Studien wurde die Substanz gegenüber Placebo an mehr als 800 HeFH-Patienten untersucht, die mit der maximal tolerablen stabilen Statintagesdosis mit oder ohne zusätzliche lipidsenkende Medikation nicht ausreichend kontrolliert waren.<br /> Die Patienten wurden im 2:1-Design zum 72-wöchigen Erhalt von Alirocumab (1ml; subkutane Pen-Injektion zur Selbstverabreichung alle 2 Wochen [Q2W]) bzw. Placebo randomisiert. In den Studien FH I (NCT01623115) und FH II (NCT01709500) war bei jenen Patienten, die in Woche 8 noch LDL-Werte ≥70mg/dl aufgewiesen haben, eine Auftitration von Alirocumab auf 150mg Q2W in Woche 12 vorgesehen. Die Mehrzahl der Patienten in der Alirocumab-Gruppe erreichten die angestrebten LDL-C-Werte<sup>3</sup> (Abb. 1). In HIGH HF (NCT01617655) erhielten die Patienten die Prüfsubstanz von Beginn in der 150mg-Dosierung Q2W.<br /> In HF I und HF II geht aus der in Woche 52 durchgeführten Intent-to-treat(ITT)-Analyse hervor, dass der bereits in Woche 4 verzeichnete signifikante Abfall der LDL-Spiegel durchgehend bis zu Woche 52 aufrechterhalten werden konnte (mediane Werte für Woche 24: 1,8mmol, Woche 52: 1,9mmol/l).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Kardio_1501_Weblinks_Seite13_1.jpg" alt="" width="690" height="415" /></p> <h2>Studien zu Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko</h2> <p>Auch in der 24 Wochen dauernden Studie ODYSSEY ALTERNATIVE (NCT01709513), in der Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib an Patienten mit Statin-Intoleranz und hohem kardiovaskulärem (CV) Risiko untersucht worden ist, konnten gegenüber der Kontrollgruppe in den Wochen 4–24 kontinuierlich anhaltende LDL-C-Reduktionen verzeichnet werden. Das Anhalten der Response über 24 Wochen ist insofern erwähnenswert, als beispielsweise im Vergleich dazu die Studiendauer in LAPLACE (NCT01763866) zur Untersuchung von Evolocumab nur 12 Wochen betrug. Die LDL-C-Spiegel betrugen in Woche 24 unter Alirocumab 92mmol/dl vs. 157mg/dl unter Ezetimid (durchschnittliche Differenz: 65mg/dl). Analog dazu waren auch die Ergebnisse für die weiteren untersuchten Lipid-Parameter Non-HDL-C, Apolipoprotein B, Lipoprotein(a) im Vergleich zum Kontrollarm signifikant besser (alle p-Werte <0,0001).<sup>4</sup> „Wir sind schon froh, wenn diese Substanzen auf den Markt gebracht werden, da wir bei immer mehr Patienten stark ansteigende Spiegel dieser Lipide beobachten und wir hegen die Hoffnung, dass diese Substanzen imstande sind, auf effektive Weise die CV-bedingte Mortalität sowie CV-Ereignisse zu verringern“, erläuterte Banach.<br /> In der 18 Monate dauernden Studie ODYSSEY LONG TERM (NCT01507831) zur Untersuchung der Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Alirocumab wurden HeFH-Patienten und/oder Patienten mit hohem CV-Risiko eingeschlossen. Alle Patienten erhielten die maximal tolerable Statindosis ± weitere lipidsenkende Substanzen. Diese Studie ist insofern relevant, als erstmals die Möglichkeit bestand, längerfristig zu evaluieren, ob langfristig eine Zunahme an Nebenwirkungen – v.a. bei jenen Patienten mit LDL-C-Spiegeln <24mg/dl – zu verzeichnen ist. Nach wie vor ist nämlich unklar, inwieweit eine Lipidsenkung realisierbar ist, ohne dass sie mit ungünstigen Effekten einhergeht. Auch in dieser Studie konnte in der präspezifizierten Analyse der ITT-Population das durchgehende Anhalten der Effekte von Alirocumab (150mg Q2W) bis zur Woche 52 nachgewiesen werden. Gegenüber der Placebogruppe wurde in Woche 52 eine um 61,3 % höhere Reduktion der LDL-C-Spiegel verzeichnet (51,3 vs. 123,0mg/dl; Abb. 2). Die Reduktionen waren unabhängig von den Werten zu Baseline. Bei Analyse der Subgruppen konnten keine Unterschiede bzgl. der Ergebnisse festgestellt werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Kardio_1501_Weblinks_Seite13_2.jpg" alt="" width="689" height="404" /></p> <p>Als häufigste therapieassoziierte Nebenwirkung (AE) wurde Nasopharyngitis (12,6 % ) dokumentiert. Alle AE waren prozentual mit den Ergebnissen der Placebogruppe und den bisher dokumentierten AE vergleichbar. Insgesamt wurden keine neuen AE verzeichnet.<br /> Die Studie ODYSSEY OUTCOMES (NCT01663402) befindet sich noch in der Rekrutierungsphase. Geplant ist die Rekrutierung von 18.000 Patienten >40 Jahre, die 4–16 Wochen vor Randomisierung (Alirocumab vs. Placebo) ein akutes Koronarsyndrom erlitten haben. Die Ergebnisse werden insofern mit Spannung erwartet, als erst dann bestätigt werden kann, dass die signifikanten Reduktionen der Lipidparameter Effekte auf die CV-Outcomes aufweisen. Als zusammengesetzter primärer Endpunkt werden in dieser Studie die Mortalität aufgrund einer koronaren Herzerkrankung, das Auftreten eines nicht letalen Myokardinfarkts, eines letalen oder nicht letalen ischämischen Schlaganfalls und die Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris untersucht.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Plenary Session „Novel lipid lowering therapies, focus on PCSK9“ am 7. Dezember im Rahmen des 2. Weltkongresses für Klinische Lipidologie, 5.–7. Dezember, Wien
</p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Rashid S et al: PNAS 2005; 102: 5374-5379<br /><strong>2</strong> Kastelein JJ et al: Cardiovasc Drugs Ther 2014; 28: 281-289<br /><strong>3</strong> Farnier M: ESC 2014; Oral Presentation <br /><strong>4</strong> Moriarty P: AHA 2014; Oral Presentation <br /><strong>5</strong> Robinson JG: ESC 2014; Oral Presentation </p>
</div>
</p>
Das könnte Sie auch interessieren:
ESC gibt umfassende Empfehlung für den Sport
Seit wenigen Tagen ist die erste Leitlinie der ESC zu den Themen Sportkardiologie und Training für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen verfügbar. Sie empfiehlt Training für ...
ESC-Guideline zur Behandlung von Herzvitien bei Erwachsenen
Kinder, die mit kongenitalen Herzvitien geboren werden, erreichen mittlerweile zu mehr 90% das Erwachsenenalter. Mit dem Update ihrer Leitlinie zum Management kongenitaler Vitien bei ...
Inclisiran bei Patienten mit Statinintoleranz wirksam und sicher
Eine Analyse statinintoleranter Patienten aus dem Phase III Studienprogramm ORION zeigt, dass Inclisiran die LDL-Cholesterinspiegel kardiovaskulärer Hochrisikopatienten, die kein Statin ...