Jahrestagung der SGK 2019

Herzinsuffizienz: Neues zur HFrEF, wenig bei HFpEF

Leading Opinions

29.08.2019

Immer mehr Menschen leiden an Herzinsuffizienz. An der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK) in Interlaken konnten sich die Teilnehmer in verschiedenen Vorträgen über die aktuelle Therapie der Herzinsuffizienz, neue Studienergebnisse und laufende Untersuchungen informieren. <hr /> Ungeachtet der Fortschritte in der Behandlung kardiovaskulärer (CV) Erkrankungen, ist die Lebenserwartung von Patienten, die gleichzeitig einen Typ-2-Diabetes (DM2) haben, erheblich reduziert. Die American Heart Association schätzt, dass etwa zwei Drittel der DM2-Patienten über 65 Jahre an einer CV Erkrankung sterben, weitere ca. 16 % an einem Schlaganfall. Mit gutem Grund waren die Ergebnisse der kardiovaskulären Outcome-Studien zu neuen Antidiabetika ein Thema an der SGK-Jahresversammlung. <h2>Erster oraler GLP-1-RA bald verfügbar?</h2> Bezieht man die im Juni am Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA) in San Francisco präsentierten Daten des CAROLINA-Trial1 (Linagliptin, Trajenta®) mit ein, waren die CV Outcome-Studien mit DPP-4-Inhibitoren (DPP-4-I) neutral. «Lediglich im Zusammenhang mit dem DPP4-I Saxagliptin (Onglyza®) bestehen noch Zweifel», sagte Prof. Dr. med. Roger Lehmann, Leiter der Diabetologie am Universitätsspital Zürich. Dessen Einnahme war in Studien mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz assoziiert.2 Positive CV Effekte wurden in Studien mit SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) und GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) gezeigt. Die Substanzen wirken multifaktoriell und reduzieren neben dem Blutzucker auch den Blutdruck und das Körpergewicht. «Die positiven kardiovaskulären Effekte werden dadurch nicht vollständig erklärt», sagte Lehmann. «Vermutlich sind noch weitere Mechanismen involviert.» Die erste CV Outcome-Studie zu den SGLT2-I war die EMPA-REG-OUTCOME-Studie.3 Diese hat gezeigt, dass Empagliflozin (Jardiance®) das Auftreten von schweren CV Komplikationen (MACE), die CV Mortalität und die Gesamtmortalität sowie die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert.3 Der gleiche Trend konnte auch in Studien mit Canagliflozin (Invokana®)4 und Dapagliflozin (Forxiga®)5 gezeigt werden. «Die unterschiedlichen Studienpopulationen lassen jedoch keinen direkten Vergleich der Ergebnisse zu», sagte der Spezialist. Die DECLARETIMI- 58-Studie beispielsweise hatte den Effekt von Dapagliflozin vor allem in der Primärprävention von CV Ereignissen untersucht. Das erkläre, warum der Effekt auf die schweren CV Komplikationen nicht signifikant gewesen sei.5 Auch für die GLP-1-RA zeigten die CV Outcome-Studien LEADER mit Liraglutid (Victoza®),6 SUSTAIN mit Semaglutid (Ozempic®)7 und REWIND mit Dulaglutid (Trulicity®)8 eine signifikante Abnahme der schweren CV Komplikationen. Vielversprechend ist auch der CV Effekt der neuen oralen Formulierung von Semaglutid, die in der PIONEER-6-Studie untersucht wurde.9 Wie die am ADA-Kongress präsentierten Ergebnisse des 16-monatigen Follow-ups zeigten, konnten die schweren CV Komplikationen (MACE) um 21 % und die CV Mortalität um 51 % reduziert werden. «Die Verfügbarkeit neuer oraler Substanzen, wie zum Beispiel des oralen GLP-1-RA Semaglutid, könnten die gesamte antidiabetische Behandlung revolutionieren», sagte Lehmann. Der Spezialist erinnerte daran, dass bei den GLP-1-RA zwischen den humanen GLP-1-Analoga (Suffix -glutid) und den Exendin-4-Analoga (Suffix -enatid) zu unterscheiden ist. Studien mit Exendin-4-Analoga wie Exenatid (Byetta®), Exenatid ER (Bydureon®) und Lixisenatid (Lyxumia®) hätten keinen positiven CV Effekt gezeigt. Das Auftreten zusätzlicher Effekte wie Appetithemmung und Gewichtsreduktion scheint zudem von der Molekülgrösse der GLP-1-RA abhängig zu sein und ist beim Wirkstoff mit dem grössten Molekül, Dulaglutid, am geringsten ausgeprägt. Ein positiver Effekt auf die Herzinsuffizienz wurde bisher nur unter der antidiabetischen Behandlung mit SGLT2-I gezeigt.3 Patienten mit DM2 leiden häufig an einer Herzinsuffizienz. Dabei handelt es sich überwiegend um eine HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion). <h2>Mit wenigen Fragen zur Therapieentscheidung</h2> Neben den individuellen Patientenwünschen wird die antidiabetische Therapie durch die Nierenfunktion, das Vorliegen eines Insulinmangels, einer CV Erkrankung oder einer Herzinsuffizienz bestimmt. Patienten mit Zeichen eines Insulinmangels sollten gemäss den Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) mit einem Basalinsulin behandelt werden. 10 Bei unzureichender Blutzuckerkontrolle sollte das Basalinsulin bevorzugt mit einem GLP-1-RA kombiniert werden. Sowohl die GLP-1-RA als auch die SGLT2-I verfügen zusätzlich zu ihren kardioprotektiven auch über nephroprotektive Eigenschaften. Die SGLT2-I Empagliflozin, Canagliflozin und – neu auch – Dapagliflozin können eingesetzt werden, wenn die eGFR >45 ml/min/1,73 m2 beträgt; für Ertugliflozin (Steglatro®) muss die eGFR >60 ml/ min/1,73 m2 betragen. Die Wirkung der SGLT2-I auf den Blutzucker nimmt bei einer eingeschränkten Nierenfunktion ab. «Die positiven Effekte auf die Nieren und das Herz bleiben aber erhalten», so Lehmann. Die Antwort auf die Frage nach dem Vorliegen einer CV Erkrankung wird dadurch erschwert, dass die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diabeteseinstellung oft noch unentdeckt ist. Bei der Behandlung mit GLP-1-RA oder SGLT2-I erübrigt sie sich allerdings, weil diese aktuell die bestmögliche Therapie bei erhöhtem CV Risiko darstellen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz oder einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer solchen, ist das Mittel der Wahl für die antidiabetische Therapie ein SGLT2-I. Obwohl sich mit den Fragen nach einem Insulinmangel, der Nierenfunktion und CV Komorbiditäten ein Weg durch den Medikamentendschungel bahnen lässt, könnten digitale Entscheidungshilfen in der Diabetesbehandlung von Nutzen sein. Gemäss Lehmann dürfte zu diesem Zweck in Kürze eine von der SGED unterstützte, webbasierte App verfügbar sein. <h2>Neue Daten und Wissenswertes zur Herzinsuffizienztherapie mit Sacubitril/Valsartan</h2> Vor fünf Jahren wurden die Daten der PARADIGM-HF-Studie publiziert.11 Ungefähr vier Jahre ist es her, seit der Angiotensin- Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) zur Herzinsuffizienztherapie bei Patienten mit HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion) zugelassen wurde. Die PARADIGM-HF-Studie hatte gezeigt, dass der ARNI die CV Mortalität und die Herzinsuffizienz- bedingten Hospitalisationen im Vergleich zu Enalapril um 20 % reduzierte.11 Das hatte auch einen Einfluss auf die Guidelines, die Sacubitril/Valsartan zur Behandlung von Patienten mit HFrEF empfehlen, die unter der klassischen Herzinsuffizienztherapie mit ACE- Hemmern (ACE-I) oder AT-II-Rezeptor antagonisten (ARB), Betablockern und Mineralkortikoid- Rezeptorantagonisten (MRA) symptomatisch sind.12 Neben einer Reduktion der Angiotensinvermittelten maladaptiven Veränderungen führt die Neprilysin-Inhibition zu einer erhöhten Verfügbarkeit natriuretischer Peptide. Diese bewirken u. a. eine Gefässdilatation und eine Zunahme der Nierenperfusion. Die Ergebnisse einer neuen Studie zeigen nun, dass der Wechsel von einem ACE-I auf den ARNI zu einer raschen und effektiven Abnahme der Neprilysin-Aktivität führt.13 Die BNP-Werte blieben davon allerdings unbeeinflusst. Stattdessen nehmen andere Biomarker wie das ANP (atriales natriuretisches Peptid) und GLP-1 zu. «Die positive Wirkung von Sacubitril/Valsartan lässt sich vor allem durch eine Zunahme von ANP erklären», sagte PD Dr. med. Philippe Meyer, Leiter der Herzinsuffizienz- Abteilung am Universitätsspital Genf. «Wahrscheinlich sind auch noch andere Mechanismen involviert.» Eine weitere kürzlich erschienene Studie zeigt, dass die Behandlung mit dem ARNI zu einer signifikanten Reduktion von Biomarkern führte, die mit profibrotischer Signalisierung assoziiert sind und von grosser prognostischer Bedeutung sind.14 Dies deutet darauf hin, dass Sacubitril/Valsartan die myokardiale Fibrosierung vermindern könnte. Als prognostischer Biomarker nach dem Behandlungsbeginn mit Sacubitril/Valsartan sollte bevorzugt das NT-proBNP gemessen werden. Wie eine Subanalyse der PARADIGM-HF-Studie zeigte, fiel die mittlere NT-proBNP-Konzentration nach dem Therapiebeginn mit Entresto® ab, während die mittlere BNP-Konzentration in den ersten Wochen vorübergehend zunahm. Im Langzeitverlauf sind beide Biomarker geeignet, um eine schwere kardiovaskuläre Komplikation vorauszusagen (Abb. 1).15 Eine weitere Subanalyse der PARADIGMHF- Studie, die in diesem Jahr erschienen ist, zeigt, dass der positive Effekt von Sacubitril/Valsartan auf den primären Endpunkt unabhängig davon ist, ob die HFrEF ischämisch oder nicht ischämisch bedingt ist.16 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1904_Weblinks_lo_innere_1904_s42_abb1.jpg" alt="" width="550" height="456" /> <h2>Neue Medikamente zur Behandlung der HFpEF</h2> «Bisher gibt es keine medikamentöse Behandlung, die die Mortalität von Patienten mit HFpEF oder HFmEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener oder mittlerer Auswurffraktion) reduzieren würde», so Dr. med. Ariane Testuz von der Kardiologie am Universitätsspital Genf. Als Grund dafür wird die unterschiedliche und häufig durch Komorbiditäten beeinflusste Pathophysiologie genannt. Dementsprechend empfiehlt die ESC (European Society of Cardiology) in ihren Guidelines, Risikofaktoren und Komorbiditäten zu identifizieren und diese zu behandeln (Klasse 1, C).12 Zur Symptomlinderung bei Patienten mit Stauungszeichen wird die Behandlung mit Diuretika empfohlen (Klasse 1,B).12 Grosse Hoffnungen werden in die Ergebnisse der PARAGON-HF-Studie mit Sacubitril/ Valsartan gesetzt, deren Ergebnisse am ESC-Kongress, Ende August diesen Jahres in Paris, präsentiert werden könnten. In der Phase-II-Studie PARAMOUNT hat die Substanzkombination das NT-proBNP nach 12 Wochen (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Valsartan bei Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) ≥45 % in vergleichbarer Höhe reduziert wie in der PARADIGM- HF-Studie bei Patienten mit HFrEF.17 Nach 36 Wochen war der Unterschied zwischen den verglichenen Behandlungen allerdings nicht mehr so deutlich ausgeprägt. Die PARAGON-HF-Studie vergleicht die beiden Behandlungen nun über mehr als vier Jahre in einem Kollektiv von fast 5000 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer LVEF ≥45 % . Viel versprochen hatte man sich auch von den Ergebnissen der TOPCAT-Studie, die die Behandlung mit dem MRA Spironolacton bei knapp 3500 Patienten mit Herzinsuffizienz und LVEF ≥45 % mit Placebo verglichen hat, im Hinblick auf den zusammengesetzten CV Endpunkt jedoch keinen Vorteil für Spironolacton gezeigt hat.18 Allerdings sind die Studienergebnisse der beteiligten Länder sehr heterogen. Betrachtet man beispielsweise nur die Resultate der amerikanischen Kohorten (USA, Kanada, Brasilien, Argentinien), findet sich in der Spironolactongruppe eine signifikante Reduktion der CV Endpunktereignisse.19 Mit Spannung werden deshalb die Ergebnisse einer Register-basierten Studie erwartet, die den MRA bei symptomatischen Herzinsuffizienzpatienten mit einer LVEF >40 % und erhöhten NT-proBNP-Werten untersucht. Eine Substanzklasse, deren Wirkung aktuell in verschiedenen Studien bei HFpEF-Patienten untersucht wird, sind die SGLT2-Inhibitoren. Kürzlich wurde eine Analyse der DECLARE-TIMI-58-Studie publiziert, in welcher untersucht wurde, ob die linksventrikuläre Auswurffraktion bei Studienbeginn einen Einfluss auf das Outcome hat. Dabei zeigte sich, dass die Behandlung mit dem SGLT2-I Dapagliflozin die Rate an Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen bei DM2-Patienten mit HFpEF und solchen mit HFrEF reduzierte, die CV Mortalität und die Gesamtmortalität aber nur bei denjenigen mit HFrEF.20 In der Vitality-HFpEF-Studie wird derzeit der orale cGMP-Stimulator Vericiguat untersucht,21 der in der Phase-II-Studie SOCRATES-PRESERVED bei HFpEF-Patienten zwar die Lebensqualität verbesserte, nicht aber die beiden primären Endpunkte (NT-proBNP und linksatriales Volumen).22 Studien, die die Behandlung der HFpEF mit NO-Donatoren, wie Sildenafil oder Isosorbidmononitrat untersuchten, fielen alle negativ aus. Die i.v. Eisensubstitution ist sehr populär, um die Symptome und den Eisenmangel bei Patienten mit HFpEF zu behandeln. Die erforderliche Evidenz lieferten die FAIR-HF- und CONFIRM-HF Studie.23, 24 Ob die aktuell empfohlenen Cut-off-Werte zur Eisensubstitution auch für Patienten mit HFpEF gelten, ist allerdings unklar. Eine Antwort soll die FAIR-HFpEF-Studie (ClinicalTrials.gov: NCT03074591) liefern. Quelle: Gemeinsame Jahrestagung SSC/SSCS 2019, 19.–21. Juni 2019, Interlaken <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Rosenstock J et al.: CAROLINA®: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), 2019, San Francisco 2 Scirica BM et al.: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26 3 Zinman B et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 4 Neal B et al.; CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57 5 Wiviott SD et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators: Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-57 6 Marso SP et al.; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 7 Marso SP et al.; SUSTAIN-6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834- 44 8 Gerstein HC et al.; REWIND Investigators: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-30 9 Husain M et al.; PIONEER 6 Investigators: Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019 [epub ahead of print] 10 SGED/SSED: Massnahmen zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Abrufbar unter: www.sgedssed.ch 11 McMurray JJ et al.; PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin- neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004 12 Ponikowski P et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016; 18: 891-975 13 Nougué H et al.: Effects of sacubitril/valsartan on neprilysin targets and the metabolism of natriuretic peptides in chronic heart failure: a mechanistic clinical study. Eur J Heart Fail 2019; 21: 598-605 14 Zile MR et al.: Effects of sacubitril/ valsartan on biomarkers of extracellular matrix regulation in patients with HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 795-806 15 Myhre PL et al.: B-type natriuretic peptide during treatment with sacubitril/valsartan: the PARADIGM-HF trial. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 1264-72 16 Balmforth C et al.: Outcomes and effect of treatment according to etiology in HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019; 7: 457-65 17 Solomon SD et al.: The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387-95 18 Pitt B et al.; TOPCAT Investigators: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383-92 19 Pfeffer MA et al.: Regional variation in patients and outcomes in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT) trial. Circulation 2015; 131: 34-42 20 Kato ED et al.: Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2528-36 21 Butler J et al.: Rationale and design of the VITALITY-HFpEF trial. Circ Heart Fail 2019; 12: e005998 22 Pieske B et al.: Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF (SOCRATES- PRESERVED) study. Eur Heart J 2017; 38: 1119-27 23 Anker SD et al.; FAIR-HF Trial Investigators: Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436-48 24 Ponikowski P et al.; CONFIRM-HF Investigators: Beneficial effects of longterm intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015; 36: 657-68 </div>

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