Mavacamten bei Jugendlichen mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

Die Phase-III-Studie SCOUT-HCM liefert erstmals Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit des Myosin-Inhibitors Mavacamten bei Jugendlichen mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM).¹ Dies könnte zur ersten Zulassung einer spezifischen Therapie für die HOCM in dieser Patient:innengruppe führen und damit die Behandlungsmöglichkeiten erheblich erweitern.

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) betrifft in seltenen Fällen auch Kinder und Jugendliche. Die Prävalenz in der pädiatrischen Population wird auf drei bis neun Fälle pro 100000 Kinder geschätzt. In dieser Altersgruppe ist die Prognose der Erkrankung besonders ungünstig. Lebensbedrohliche Arrhythmien treten häufiger auf, das Risiko eines plötzlichen Herztodes oder des Bedarfs einer Herztransplantation ist im Vergleich zur erwachsenen HCM-Population in etwa verdoppelt.^2,3 Während es für die HCM bei Erwachsenen zugelassene medikamentöse Behandlungsoptionen gibt, fehlen diese für die pädiatrische hypertrophe Kardiomyopathie. Im Falle einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts wird daher bei Kindern und Jugendlichen häufiger eine chirurgische oder interventionelle Behandlung erforderlich.

Abb. 1: Valsalva-Gradient des linksventrikulären Ausflusstrakts über die Zeit und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (modifiziert nach Rossano JW et al. 2026)¹

Mavacamten (Camzyos®) wurde auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studien EXPLORER-HCM⁴ und VALOR-HCM⁵ zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer (NYHA-Klasse II–III) hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) als erster Myosin-Inhibitor zugelassen. Die in den klinischen Studien erreichten Verbesserungen erwiesen sich in Langzeitbeobachtungen und Registern als stabil.

Veränderung des LVOT-Druckgradienten als primärer Endpunkt

In der Studie SCOUT-HCM¹ wurde Mavacamten nun in einer Population symptomatischer Patient:innen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit HOCM der NYHA-Klasse II oder III mit Placebo verglichen. SCOUT-HCM wurde weltweit an 28 Zentren durchgeführt. Die Dosierung von Mavacamten wurde nach Körpergewicht berechnet und konnte im Verlauf der Behandlung entsprechend den echokardiografischen Befunden angepasst werden.

Primärer Endpunkt der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie war die Veränderung des Druckgradienten im linksventrikulären Ausflusstrakt, provoziert durch das Valsalva-Manöver, von Baseline bis Woche 28. Das Valsalva-Manöver dient dazu, auch eine latente HOCM, bei der der LVOT-Gradient nur bei Belastung die 30mmHg überschreitet, sichtbar zu machen. Dabei wird durch Ausatmung gegen zugehaltene Nase und geschlossenen Mund der intrathorakale Druck erhöht – je nach praktischer Erfahrung werden von Untersucher:innen auch ähnlich wirkende Provokationsmanöver genutzt. In den Leitlinien der European Society for Cardiology (ESC) wird zur Evaluation des LVOT eine Doppler-Echokardiografie sowohl in Ruhe als auch im Valsalva-Manöver empfohlen.

Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderungen der LVOT-Gradienten in Ruhe und nach Belastung von Baseline bis Woche 28, die maximale Wanddicke des linken Ventrikels, das E/e’ Verhältnis (ein Surrogatparameter zur Bestimmung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks mithilfe der Echokardiografie) sowie als „patient-reported outcome“ der Shortness-of-Breath Domain Score des Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ).

Primärer und zahlreiche sekundäre Endpunkte wurden erreicht

Insgesamt wurden 44 Patienten randomisiert: 23 erhielten Mavacamten (8 [35%] weiblich), 21 Placebo (5 [24%] weiblich). Das Durchschnittsalter betrug 14,7±1,7 Jahre (Mavacamten) bzw. 14,6±1,7 Jahre (Placebo). Die Dosis-Adhärenz in der Verum-Gruppe wurde auf 80% geschätzt. Der mittlere Valsalva-Druckgradient zu Studienbeginn war in beiden Gruppen ähnlich (78,4±34,1mmHg vs. 80,8±47,4mmHg). Nach 28 Wochen betrug in der Intention-to-treat-Population die mittlere Veränderung des Valsalva-Druckgradienten −48,5mmHg in der Mavacamten-Gruppe und −0,5mmHg in der Placebo-Gruppe (Differenz: −48,0mmHg; 95% CI: −67,7 bis −28,3; p<0,001).

Die Auswertung der verschiedenen sekundären Endpunkte stützt das Ergebnis der primären Analyse, wenn auch nicht bei allen Endpunkten Signifikanz erreicht wurde. So verbesserte sich bei 73% der Patient:innen in der Mavacamten- und 44% der Patient:innen in der Placebo-Gruppe die maximale Sauerstoffaufnahme. Dies entspricht einer Risikodifferenz von fast 30%, die jedoch die Signifikanz knapp verfehlte (95% CI: −5,7 bis 58,3).

Bei je zwei Patient:innen in jeder Gruppe kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Ein Patient schied aus der Studie aus, da er aufgrund anhaltender Beschwerden zur Myektomie überwiesen werden musste. In keinem Fall fiel die linksventrikuläre Ejektionsfraktion auf unter 50% ab. Es kam zu keinen Todesfällen im Verlauf der Studie.

Fazit

Insgesamt gesehen hat die Behandlung mit Mavacamten über 28 Wochen im Vergleich zu Placebo zu Verbesserungen bei Markern für Obstruktion, diastolische Funktion, kardiale Hypertrophie und Dysfunktion der Mitralklappe sowie bei Biomarkern für kardialen Stress und Myokardschaden geführt, so die Autor:innen. Diese schließen aus den Daten, dass Mavacamten direkt und kausal in die Pathophysiologie der HOCM auch in der untersuchten Gruppe von Jugendlichen im Alter von ca. 14 Jahren eingreift. Darüber hinaus betonen die Autor:innen, dass alle Patient:innen in SCOUT-HCM zu Behandlungsbeginn symptomatisch waren, obwohl sie mehrheitlich unter leitlinienkonformer Behandlung mit Betablockern standen. Die jugendlichen Patient:innen in SCOUT-HCM waren bei Einschluss kränker, mit höheren LVOT-Gradienten, dickeren Ventrikelwänden und höheren Biomarker-Spiegeln als die erwachsenen Patient:innen in EXPLORER-HCM, so die Autor:innen. Die Studie untermauert einen frühen Therapiebeginn mit dem Ziel die langfristige Prognose dieser jungen Patient:innen zu verbessern.⁶