AGLA Update Meeting 2019

Entzündung als gemeinsamer Nenner chronischer Erkrankungen?

Leading Opinions

16.05.2019

Als Gastredner am AGLA Update Meeting 2019 referierte Professor Marc Donath über die Rolle der Entzündung bei der Entwicklung des Typ-2-Diabetes und Parallelen zu anderen chronischen Erkrankungen. Von Professor Jürg Hans Beer gab es Tipps zu kniffligen Therapieentscheidungen, beispielsweise zur Durchbruchsthrombose unter antithrombotischer Therapie. Schliesslich referierte Professor François Mach über aktuelle und zukünftige Strategien in der Behandlung von Dyslipidämien. <hr /> Die Studien zum kardiovaskulären Outcome, EMPA-REG OUTCOME, LEADER und CANVAS, haben das Verständnis von der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) verändert. In der EMPA-REGOUTCOME- Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) einer Herzinsuffizienz (HI) vorbeugt. Wie die Studie ebenfalls zeigte, tritt die HI bei Patienten mit DM2 früh auf und ist nach den peripheren Gefässerkrankungen die zweithäufigste Komplikation.1 «Auf der Suche nach einer Erklärung haben sich die Kardiologen vor allem auf die Koronarien konzentriert», stellte Prof. Dr. med. Marc Donath, Universitätsspital Basel, am Meeting der Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (AGLA) in Bern ernüchtert fest. Das Herz bestehe aber nicht nur aus Blutgefässen, sondern auch aus Kardiomyozyten. Und diese liefern aus seiner Sicht die Erklärung. Denn wenn man gesunde Kardiomyozyten gegenüber einer hochkonzentrierten Glukoselösung exponiert, werden die Myofibrillen in ihrer Funktion beeinträchtigt, teilweise zerstört. Wendet man diese Beobachtung auf die Veränderungen bei DM2 an, erscheinen die abnehmende Betazellfunktion und die Insulinresistenz in einem anderen Licht. «Wir haben diese immer als etwas Negatives betrachtet, dabei handelt es sich vermutlich um einen Schutzmechanismus, um die toxischen Folgen der Überernährung zu reduzieren», sagte der Endokrinologe. Zu diesen Schutzmechanismen gehören auch die forcierte Diurese und Glukosurie bei Personen mit hohen Blutzuckerwerten. «Das erklärt auch die positive Wirkung der SGLT2-Inhibitoren auf das Herz, denn diese Medikamente wirken der Überernährung entgegen», sagte Donath. Die Behandlung mit Insulin verstärke dagegen die schädigende Wirkung, weil mehr Glukose in die Zellen geschleust werde. <h2>Entzündung als Trigger für Folgeerkrankungen?</h2> Immer mehr Studien weisen darauf hin, dass die als Folge des metabolischen Stresses ausgelöste Entzündung in der Pathogenese des DM2 eine wichtige Rolle spielt und darüber hinaus mitverantwortlich ist für die Entwicklung von mikro- und makrovaskulären Komplikationen und von mit DM2 assoziierten Erkrankungen wie der Gichtarthritis. Der Nachweis, dass die Betazellen des Pankreas bei einer Hyperglykämie Interleukin-1β exprimierten, führte schliesslich dazu, die Behandlung mit dem IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1- RA) Anakinra bei Patienten mit DM2 zu untersuchen.2, 3 Dabei konnte gezeigt werden, dass die immunmodulatorische Behandlung zu einer Zunahme der Insulinsekretion und einer Abnahme des HbA1c-Wertes führte. Gleichzeitig nahm unter der Behandlung das CRP ab. Diese Ergebnisse konnten in verschiedenen Studien reproduziert werden.4 Ob die Behandlung mit IL-1-RA auch das Auftreten von Diabetes-assoziierten Erkrankungen oder Folgekomplikationen beeinflussen kann, ist noch ungenügend untersucht. Erste Ergebnisse von Studien, u. a. bei Patienten mit DM2 und Gichtarthritis oder progressiver Retinopathie, sind vielversprechend.5, 6 In einer kürzlich erschienenen Untersuchung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und DM2, die entweder mit Anakinra oder einem TNF-α-Inhibitor (TNF-α-I) behandelt wurden, nahmen die HbA1c-Werte unter dem IL-1-RA signifikant ab, während die Entzündungsaktivität der RA unter beiden Medikamenten zurückging. Interessanterweise war der Effekt unter Anakinra aber ausgeprägter als unter der Behandlung mit dem TNF-α-I.7 «Üblicherweise ist die Behandlung mit IL-1-RA bei Patienten mit RA nicht sehr effektiv», sagte Donath. Bei der Subpopulation von Patienten mit DM2 könnte sie dagegen von Vorteil sein. CANTOS-Studie beweist die Rolle von IL-1β in der Pathogenese der Atherosklerose Der Verdacht, die Entzündung spiele auch in der Pathogenese der Atherosklerose eine wichtige Rolle, führte schliesslich zur Untersuchung des Anti-IL-1β-Antikörpers Canakinumab bei Personen mit stabiler koronarer Herzerkrankung. Die mittlere der drei mit Placebo verglichenen Canakinumab- Dosen (50 mg, 150 mg, 300 mg alle 3 Monate s. c.) führte zu einer signifikanten Reduktion des primären kardiovaskulären Endpunkts (nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Stroke oder kardiovaskulärer Tod) (HR: 0,85; p = 0,021). Die Behandlung hatte zudem keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität der Patienten.8 «Da lediglich eine Subpopulation von der Behandlung profitierte, wurde das Medikament von der FDA in dieser Indikation noch nicht zugelassen», sagte Donath. Auch die Ergebnisse einer anschliessend durchgeführten Subanalyse konnten an dieser Entscheidung nichts ändern. Diese hatte die eingeschlossenen Patienten nach der ersten Injektion Canakinumab anhand ihrer CRP-Werte in Responder (< 2 mg/l) oder Nichtresponder > 2 mg/l stratifiziert und gezeigt, dass die Responder von einer signifikanten Abnahme der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität profitierten.9 CANTOS ist die erste Outcome-Studie auf dem Gebiet der kardiovaskulären Erkrankungen und der Spezialist war überzeugt, dass es weitergehen wird mit der Therapie. «Jetzt gilt es, zunächst die Firmen zu überzeugen, die richtige Studie zu machen, und im Anschluss an den Erfolg die Therapie zu bezahlbaren Kosten zur Verfügung zu stellen.» <h2>Herausforderungen bei der Behandlung venöser Thromboembolien</h2> Guidelines und Medikamente zur Prävention und Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) gibt es zwar genügend. Im klinischen Alltag gibt es jedoch immer wieder Situationen, in denen die Therapieentscheidung schwierig ist. Dazu gehören die sogenannten Durchbruchthrombosen oder das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms (ACS) unter antithrombotischer Therapie sowie die Behandlung von Patienten mit onkologischen Erkrankungen. Wie Prof. Dr. med. Jürg Hans Beer, Kantonsspital Baden, anhand eines Fallbeispiels einer 60-jährigen Frau demonstrierte, die 3 Monate nach einer provozierten VTE und anschliessender Lege-artis-Behandlung (Rivaroxaban 2 x 15 mg/d für 3 Wochen, gefolgt von 1 x 20 mg/d für 3 Monate) erneut eine Thrombose erlitt, lohnt es sich in einigen Fällen, den Medikamentenspiegel im Plasma zu messen. Im vorliegenden Fall war die Ursache des Rezidivs schnell ausgemacht: Der Spitzenspiegel 2–4 Stunden nach der Medikamenteneinnahme lag nicht wie erwartet bei 184–343 ng/ml, sondern bei 0. Die Patientin hatte ihre Medikamente also nicht eingenommen. Wie lange behandeln? In den Guidelines wird für die 3-monatige Behandlung mit Antikoagulanzien üblicherweise der Begriff Langzeittherapie verwendet. Eine verlängerte Therapie (Extension) geht über den Zeitraum von 3 Monaten hinaus. Gemäss den aktuellen CHEST-Guidelines zur antithrombotischen Therapie der VTE ist eine Langzeittherapie besser als keine solche Behandlung.10 Aufgrund des niedrigeren Blutungsrisikos wird den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) der Vorzug vor einer Behandlung mit Vitamin- K-Antagonisten (VKA) gegeben. Eine Ausnahme sind Patienten mit malignen Erkrankungen. Patienten mit einer unprovozierten VTE sollten bei normalem Blutungsrisiko eine verlängerte Therapie mit Antikoagulanzien erhalten. Diese Empfehlung gilt auch für Patienten, die eine zweite unprovozierte VTE erleiden. Einen exakten Zeitraum bis zum Behandlungsende definieren die Guidelines nicht. Die Frage, ob nach einer 6-monatigen Behandlung mit DOAK die Dosis reduziert werden kann, beantwortete Beer mit: «Ja, sofern die Patienten ein normales Rezidivrisiko haben.» Wie er stellvertretend am Beispiel einer Studie mit Apixaban zeigte, betrug die jährliche VTE-Rezidivrate unter dem DOAK 1,7 % im Vergleich zu ca. 9 % unter Placebo. Die Reduktion der Dosis von 5 mg auf 2,5 mg Apixaban nach 6 Monaten hatte keinen nennenswerten Anstieg der Rezidivrate zur Folge. Die Häufigkeit klinisch relevanter Blutungen nimmt unter der reduzierten Dosis ab. Neuer Behandlungs-Algorithmus bei CAT Zu den Ursachen, die im Falle eines normalen Spitzenspiegels für die Durchbruchthrombose infrage kommen, gehört u. a. die CAT (Cancer Associated Thrombosis). Bei dieser Diagnose stellt sich die Frage, ob anstelle des DOAK die Behandlung mit einem niedermolekularen Heparin (LMWH) fortgeführt werden sollte. Ein kürzlich publizierter Expertenkonsensus aus Kanada hat nun einen Behandlungs-Algorithmus für die CAT vorgeschlagen, der Faktoren wie das individuelle Blutungsrisiko, den Krebstyp und die zu erwartenden pharmakologischen Interaktionen berücksichtigt.11 «Dass die Onkologen zur Behandlung der CAT bevorzugt niedermolekulare Heparine einsetzen, hat damit zu tun, dass die VKA in Studien weniger gut abgeschnitten haben», sagte Beer. Was die DOAK betrifft, zeigte eine Studie, dass die Inzidenz rezidivierender VTE unter der 12-monatigen Behandlung mit Edoxaban etwas niedriger war als unter der Vergleichstherapie mit dem LMWH Dalteparin.12 Dagegen traten unter Dalteparin weniger häufig schwere Blutungen auf. Aktuell untersuchen verschiedene Studien die Behandlung der CAT mit DOAK. «Diese werden uns weitere Hinweise dazu liefern, in welchen Fällen die DOAK eine Alternative zu LMWH sind», sagte der Spezialist. Eine verlängerte Therapie mit DOAK (> 3 Monate) bei Patienten mit CAT wird empfohlen, wenn das Risiko einer VTE anhält und das Blutungsrisiko niedrig ist. Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist nach 3 Monaten eine erneute Evaluation des Patienten notwendig. Bei der Tripeltherapie steigt das Blutungsrisiko Kritisch ist die Situation auch, wenn ein Patient unter laufender DOAK-Behandlung einen Myokardinfarkt erleidet. Die nun indizierte Tripeltherapie mit Antikoagulanzien wirft u. a. Fragen nach der Medikamentenkombination, dem Blutungsrisiko und der Therapiedauer auf. Die Tripeltherapie setzt sich aus einer oralen Antikoagulation plus ASS und Clopidogrel zusammen.13 Eine Tripelkombination mit den P2Y12-Inhibitoren Prasugrel oder Ticagrelor wird nicht empfohlen. Wie eine Post-hoc-Analyse der RE-LY-Studie zeigte, betrug die Rate schwerer Blutungen unter der Behandlung mit VKA 3 %.14 «Die Faustregel ist, dass die Blutungsrate unter dualer oder dreifacher Antikoagulation 2- bis 3-mal so hoch ist», sagte Beer. Diese Faustregel gelte auch für die DOAK. Basierend auf dem individuellen Blutungsrisiko empfehlen die ESC-Guidelines eine längere respektive verkürzte Tripeltherapie (Abb. 1). Für die Tripeltherapie nach PCI und Stenteinlage kann entweder ein VKA oder ein DOAK gewählt werden. Wenn ein DOAK mit der dualen Plättchen- Inhibition kombiniert wird, sollte die kleinste zugelassene Dosis gewählt werden.13 Ein niedrig dosiertes DOAK in Kombination mit einer leichten Plättchen-Inhibition scheint auch in der Behandlung des stabilen Koronarsyndroms Vorteile zu haben. So traten in der COMPASS-Studie unter einer niedrigen Dosis Rivaroxaban plus ASS weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf als unter den verglichenen Monotherapien mit ASS resp. Rivaroxaban.15 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1902_Weblinks_lo_innere_1902_s47_abb1_scharf.jpg" alt="" width="1419" height="1449" /> <h2>PCSK9-Inhibitoren: viele Fragen geklärt</h2> Allzu viel durfte Prof. Dr. med. François Mach, Universitätsspital Genf, noch nicht über die neuen Guidelines zum Management der Dyslipidämien verraten, die Ende August am ESC-Jahreskongress in Paris vorgestellt werden. Die Tatsache, dass sich die jährliche Mortalitätsrate nach einem ACS mit einer optimalen medikamentösen Therapie signifikant reduzieren lässt, wirft jedoch die Frage auf, ob überhaupt grössere Anpassungen in den Guidelines notwendig sind. Allerdings wurden die PCSK-9-Inhibitoren, als letzte grosse Entwicklung in der Dyslipidämiebehandlung, bislang nur am Rande erwähnt.16 Zum Zeitpunkt, als die Guidelines geschrieben wurden, lagen die Ergebnisse der Studien zum kardiovaskulären Outcome mit Evolocumab (FOURIER) und Alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES) noch nicht vor. In der Zwischenzeit wurde gezeigt, dass die beiden Substanzen bei Patienten nach einem ACS und mit maximal tolerierter Statintherapie die Rate an kardiovaskulären Ereignissen in einem vergleichbaren Umfang reduzieren.17, 18 Die SPIRE-1- und SPIRE-2-Studien mit dem PCSK9-I Bococizumab, die u. a. aufgrund von neutralisierenden Antikörpern gegen den Wirkstoff frühzeitig abgebrochen wurden, zeigten, dass von der Behandlung mit PCSK9-I vor allem Hochrisikopatienten mit einem LDL-C > 2,8 mmol/l profitierten.19 Eine offene Frage, die in der Zwischenzeit ebenfalls beantwortet werden konnte, betraf den Einfluss der niedrigen LDL-CWerte auf die kognitiven Funktionen. In verschiedenen Beobachtungsstudien und kleineren randomisierten Studien fanden sich Hinweise auf einen negativen Einfluss der niedrigen LDL-C-Werte, weshalb die FDA eine neurokognitive Untersuchung der Patienten forderte, was in der FOURIER- Studie berücksichtigt wurde. Die unter dem Namen EBBINGHAUS publizierten Studienergebnisse zeigten aber keine Unterschiede in den neurokognitiven Funktionen zwischen den Verum- und den Placebogruppen.20 Zu den positiven Effekten der PCSK9-I auf den Lipidstoffwechsel gehört auch die Reduktion von Lipoprotein(a), kurz Lp(a). Wie eine am Internationalen Atherosklerose- Symposium (ISA) in Toronto präsentierte Subanalyse der ODYSSEY-OUTCOMESStudie zeigte, ist das Baseline-Lp(a) bei Patienten, die kürzlich ein ACS erlitten haben, ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten eines erneuten kardiovaskulären Ereignisses. Die Reduktion von Lp(a) unter Alirocumab führte unabhängig von der Höhe des LDL-C zu einer Abnahme der Ereignisrate.21 Zurzeit empfehlen ESC und EAS zur Sekundärprävention bei Patienten, die unter maximal tolerierter Statintherapie plus/ minus Ezetimib die gewünschten LDL-C-Zielwerte nicht erreichen, eine Behandlung mit PCSK9-I in Erwägung zu ziehen.22 Eine vergleichbare Strategie zur Sekundärprävention empfehlen auch die kürzlich erschienenen Chest-Guidelines.23 Mit den Ergebnissen neuerer Studien, die in der LDL-C-Behandlung das Prinzip des «the lower the better» unterstützen, gewinnen die kombinierten Behandlungsstrategien zunehmend an Gewicht. «Darüber hinaus zeichnet sich der Trend hin zu einer früheren und – vermutlich auch – aggressiveren Behandlung ab», so Mach. Quelle: AGLA Update Meeting, 8. 2. 2019, Bern <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Fitchett D et al.: Eur Heart J 2016; 37: 1526-34 2 Maedeer K et al.: J Clin Invest 2002; 110: 851-60 3 Larsen CM et al.: Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007; 356: 1517-26 4 Herder C et al.: Trends Endocrinol Metab 2015; 26: 551-63 5 Vitale A et al.: Clin Rheumatol 2015; 34: 981-4 6 Stahel M et al.: Retina 2016; 36: 385-91 7 Ruscitti P et al.: Anti-interleukin-1 treatment in patients with rheumatoid arthritis and type 2 diabetes (TRACK): a multicentre, randomised, open, prospective, controlled, parallel-group trial (2018). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3258674 8 Ridker PM et al.: N Engl J Med 2017; 377: 1119-31 9 Ridker PM et al.: Lancet 2018; 391: 319-28 10 Kearon C et al.: Chest 2016; 149: 315-52 11 Carrier MD et al.: Curr Oncol 2018; 25: 329-37 12 Raskop GE et al.: N Engl J Med 2018; 378: 615-24 13 Kirchhof P et al.: Eur Heart J 2016; 37: 2893-962 14 Diener HC et al.: Eur Heart J 2017; 38: 852-9 15 Eikelboom JW et al.: N Engl J Med 2018; 378: 397-8 16 Catapano AL et al.: Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058 17 Sabatine MS et al.: N Engl J Med 2017; 376: 1713-22 18 Schwartz GG et al.: N Engl J Med 2018; 379: 2097-107 19 Ridker PM et al.: N Engl J Med 2017; 376: 1527-39 20 Giugliano RP et al.: N Engl J Med 2017; 377: 633-43 21 Bittner V et al.: Atherosclerosis Suppl 2018; 32: 24-5 22 Landmesser U et al.: Eur Heart J 2018; 39: 1131-43 23 Grundy SM et al.: J Am Coll Cardiol 2018 [epub ahead of print] </div>

Entzündung als gemeinsamer Nenner chronischer Erkrankungen?

Das könnte Sie auch interessieren:

Captcha

Captcha