©
Getty Images/iStockphoto
Die Rolle der Inflammation bei Myokardinfarkt
<p class="article-intro">Die akuten und chronischen Umbauvorgänge (Remodeling) des ischämischen Herzens werden wesentlich von inflammatorischen Prozessen mitbestimmt. Hier wird ein Kurzüberblick über ausgewählte entzündliche Aspekte des akuten Infarktremodeling und potenzielle zukünftige Therapieansätze dargestellt.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Akute und/oder chronische Umbauvorgänge (Remodeling) im Herzen sind dynamische und multizelluläre Prozesse.</li> <li>Das koordinierte Zusammenspiel von verschiedenen Zelltypen (Signaltransduktion) ist notwendig, um erfolgreiches Remodeling (= Adaptation) zu ermöglichen.</li> <li>Die Inflammation bestimmt die akuten und chronischen myokardialen Umbauvorgänge wesentlich mit.</li> <li>Die unspezifische pharmakologische Hemmung der Inflammation bei ischämischer Herzerkrankung war bis dato nicht effektiv.</li> </ul> </div> <h2>Akutes Infarktremodeling: eine multizelluläre Wundheilungsreaktion</h2> <p>Die Ruptur einer vulnerablen Plaque mit thrombotischem Verschluss eines Koronargefäßes verursacht innerhalb von Sekunden Ischämie, Sauerstoffmangel und Funktionsverlust des betroffenen Myokards. Dies löst eine proinflammatorische Signaltransduktionskaskade aus, in der Zytokine und Chemokine (Abb. 1) gemeinsam mit Zelladhäsionsmolekülen eine Infiltration des ischämischen Gewebes durch Entzündungszellen bewirken. Das akute entzündliche Infiltrat besteht in den ersten Stunden und Tagen im Wesentlichen aus Zellen der angeborenen Immunabwehr, neutrophilen Granulozyten (Abb. 2), und Makrophagen. Diese Zellen sind für den Abbau nekrotischen Gewebes verantwortlich und bereiten den Boden für die Ausbildung funktionellen Narbengewebes. Eine überschießende Entzündungsreaktion in der Frühphase nach Infarkt kann jedoch zum Verlust der strukturellen Integrität mit Ventrikelruptur führen. Eine weitere Folge überschießender Entzündungsreaktion, welche im Zeitalter rascher Rekanalisation oft relevanter ist, ist die Expansion von Infarktgewebe mit zusätzlichem Verlust funktionellen Myokards (Sekundärschaden). Versuche, die exzessive Entzündung nach Infarkt durch immunsuppressive Therapien zu dämpfen und dadurch den Heilungsprozess zu begünstigen, sind bislang gescheitert. Ergebnisse aus präklinischen Modellen legen nahe, dass der Misserfolg dieser Studien durch die unspezifische und gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Zelltypen im akut infarzierten Herzen bedingt ist. Um erfolgreiches Remodeling nach Herzinfarkt zu bewerkstelligen, sind u.a. der Abbau von nekrotischem Gewebe (Zellen der angeborenen Immunität), die Narbenbildung (Fibroblasten), die Neoangiogenese (Gefäßzellen) und die Adaptation des verbleibenden Myokards (Kardiomyozyten) notwendig. Ein Beispiel für gegensätzliche Auswirkungen von spezifischer vs. unspezifischer Hemmung von Signalmolekülen stellt das Zytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-β) dar. Die zellunspezifische Hemmung mittels neutralisierender monoklonaler Antikörper führt im Modellversuch zu überbordender Neutrophileninfiltration, enzymatischem Gewebeabbau und unzureichender Kollagensynthese mit Myokardruptur und Tod. Die zellspezifische (genetische) Hemmung nur in Herzmuskelzellen hat gegenteilige Effekte und schützt vor Myokardruptur. Diese präklinischen Studienergebnisse belegen, dass die Modulierung desselben Signalmoleküls in unterschiedlichen Zellen diametral entgegengesetzte Effekte hervorrufen kann. In Anbetracht dieser Ergebnisse erscheint auch verständlich, warum die unspezifische Immunsuppression beim Myokardinfarkt in Studien versagt hat.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1703_Weblinks_kardio_1703_s42_abb1.jpg" alt="" width="2160" height="1559" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1703_Weblinks_kardio_1703_s43_abb2.jpg" alt="" width="1417" height="755" /></p> <h2>Ausblick</h2> <p>Bis dato ist es unmöglich, ubiquitär exprimierte Signalmoleküle in der Klinik zellspezifisch zu beeinflussen. Wie könnte eine zellspezifische pharmakologische Hemmung in der Zukunft erreicht werden? Vielversprechende Ansätze, die Expression von Proteinen gezielt zu modulieren, kommen aus der Grundlagenforschung. Beispiele dafür sind „genome editing“ mittels CRISPR-Cas9, die Verwendung von Vektoren oder Nanopartikeln mit Gewebetropismus oder auch die pharmakologische Beeinflussung nicht kodierender RNA-Moleküle. Teilweise wurden diese Verfahren bereits in klinischen Studien getestet und eine Translation experimenteller Verfahren in die klinische Praxis erscheint mittelfristig möglich.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>• Frangogiannis NG: The immune system and cardiac repair. Pharmacol Res 2008; 58(2): 88-111 • Frantz S et al.: Transforming growth factor beta inhibition increases mortality and left ventricular dilatation after myocardial infarction. Basic Res Cardiol 2008; 103(5): 485-92 • Hammoudi N et al.: Adeno-associated virus-mediated gene therapy in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol 2015; 30(3): 228-34 • Long C et al.: Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science 2016; 351(6271): 400-3 • Rainer PP et al.: Cardiomyocyte-specific transforming growth factor beta suppression blocks neutrophil infiltration, augments multiple cytoprotective cascades, and reduces early mortality after myocardial infarction. Circ Res 2014; 114(8): 1246-57 • Rainer PP et al.: Zytokinsturm beim Myokardinfarkt. WMW-Skriptum (zur Jahrestagung der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft) 2017; 14(05): 19-20 • Sager HB: RNAi targeting multiple cell adhesion molecules reduces immune cell recruitment and vascular inflammation after myocardial infarction. Sci Transl Med 2016; 8(342): 342ra380 • Swirski FK, Nahrendorf M: Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infarction, and heart failure. Science 2013; 339(6116): 161-6</p>
</div>
</p>