Kardiovaskuläres Risiko

Diabetes mellitus Typ 2 – wie behandelt man ältere Patienten?

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Gerit-Holger Schernthaner

Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien E-Mail: gerit.schernthaner@meduniwien.ac.at

09.11.2017

In den letzten 30 Jahren ging das individuelle Risiko eines Diabetikers, makro- und mikroangiopathische Komplikationen zu erleiden, eindrucksvoll zurück.1 Gleichzeitig aber blieb das Risiko bei Typ-2-Diabetes (T2D) hinsichtlich der Gesamtmortalität, aber auch in Bezug auf die kardiovaskuläre Mortalität annähernd doppelt so hoch wie bei altersgematchten Vergleichspersonen ohne T2D.2 Auch bei multifaktorieller optimaler Behandlung (Zucker, Lipide, Blutdruck, Plättchenfunktion) bleibt das residuale vaskuläre Risiko eines Patienten mit T2D annähernd um den Faktor 2 erhöht (Abb. 1).3 <hr /> Neben der Insulinresistenz, insbesondere bereits bei Prädiabetes mit konsekutiver Hyperinsulinämie und prämaturer Atherosklerose (Abb. 2),4 hat auch die chronische Hyperglykämie5 einen entscheidenden Einfluss auf die in jedem Lebensalter zu beobachtende gesteigerte Gesamtmortalität,5 aber auch kardiovaskuläre Mortalität5 (Abb. 3) von Menschen mit T2D. Das wirkliche Problem dürfte aber die falsche Wahrnehmung der Diabetespandemie in der Öffentlichkeit sein, bei den Patienten, aber auch den behandelnden Ärzten. Dutzende Studien der letzten Jahre zeigen klar, dass die Mehrzahl der Patienten mit T2D heute im Pensionsalter ist. Als Beispiel sei auf das schwedische Diabetes-Register verwiesen. Von 435 000 Patienten waren 26 % >75 Jahre und weitere 29 % zwischen 65 und 75 Jahren alt.5 Amerikanische Medicare-Daten6 ergänzen, dass diese älteren Patienten mit T2D zu 49 % eine ischämische Herzerkrankung, zu 38 % eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, zu 28 % eine Herzinsuffizienz, zu 20 % einen Schlaganfall, zu 12 % einen Herzinfarkt, zu 9 % eine Nephropathie und zu 21 % eine Neuropathie als Komplikation haben. <h2>Therapieziele richtig gesteckt?</h2> Was können bzw. sollen nun die Therapieziele für solche älteren Patienten mit T2D und sehr oft bereits etablierter kardiovaskulärer Erkrankung sein? Als erste Warnung sei insbesondere in Bezug auf diese mehrheitlich ältere Diabetespopulation auf die Gefahr der zu starken antihyperglykämischen Pharmakotherapie mit assoziierten nächtlichen Hypoglykämien und daraus resultierenden Spitalsaufenthalten verwiesen (Abb. 4).7 In den Notfallaufnahmen der USA stellten sich im Jahr 2010 ca. 500 000 Patienten vor; v.a. mit der Diagnose akutes Koronarsyndrom. An trauriger zweiter Stelle stehen mittlerweile die Hypoglykämien mit jährlich ca. 100 000 Notfallaufnahmen. Die falsche Wahrnehmung insbesondere unter Experten wird sehr gut durch die OREDIA-Studie bestätigt.8 In Abbildung 5 sieht man, wie Patienten im Alter von <75 Jahren, die an T2D und Niereninsuffizienz leiden, von Experten für eine zu lange Zeit Insulin und zu viele Sulfonylharnstoffe verschrieben bekommen, wiewohl unter den Sulfonylharnstoffen mehrheitlich kein Gliclazid (Diamicron®) war. Nebenwirkungen der Über- und damit auch Fehlbehandlung vieler älterer Patienten mit T2D sind vor allem Hypoglykämien (Abb. 6). In diesen Zusammenhang ist nicht überraschend, dass 60 % der amerikanischen Veteranen mit T2D eine Demenz (&bdquo;cognitive impairment“), eine chronische Niereninsuffizienz vom Grad CKD 3b und höher sowie einen HbA1c-Wert von <7,0 rel. % aufweisen.9 Wirklich erschreckend ist allerdings, dass bei diesen Patienten solche HbA1c-Ziele zu 75 % mit Sulphonylharnstoffen (in USA gibt es kein Gliclazid) und zu 52 % mit Insulin erreicht werden.10 Es fehlen einem schlicht die Worte. Aber es wird nicht unbedingt besser. Ein europäisch-amerikanisches Konsortium unter der Leitung von Prof. Heller11 hat die glykämische Kontrolle bei besonders alten und vulnerablen Patienten untersucht. In der IMPERIUM-Studie konnte klar gezeigt werden, dass eine Vorgehensweise, die besonders auf Sulfonylharnstoffe und Insulin setzt, zu einer Verfünffachung der Gesamtzahl an Hypoglykämien (54 % vs. 10 % ), einer Versiebenfachung der Zahl der symptomatischen (37 % vs. 5 % ) und einer Vervierfachung der Zahl der asymptomatischen Hypoglykämien führt (32 % vs. 8 % ).11 Die Gefahren durch Hypogklykämien sind mannigfaltig (Abb. 6). Eine weitere Gefahr besteht in der massiven Unterschätzung einer chronischen Nierenerkrankung (CDK) bei diesen alten Patienten mit T2D: Annähernd 35 % weisen eine CKD 3 oder höher auf.12 Eine Niereninsuffizienz vom Grad 3 oder höher erfordert eine Dosisanpassung fast aller Antidiabetika (Abb. 7); tatsächlich findet eine Dosisanpassung nur bei einer Minderheit der Patienten statt.13 Auch Substanzen wie Metformin, die ab einer CKD 4 nicht mehr verschrieben werden sollten, werden weiterhin gegeben.13 <h2>Bewertung kardiovaskulärer Erkrankungen</h2> Des Weiteren werden die häufigsten Erscheinungsformen der kardiovaskulären Erkrankung bei Patienten mit T2D immer noch falsch eingeordnet. Wiewohl es seit der Framingham-Studie bekannt ist, haben wir bis heute erfolgreich verdrängt, dass die Herzinsuffizienz und die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) nicht nur die ersten Erscheinungsformen einer kardiovaskulären Erkrankung bei Menschen mit T2D sind, sondern auch den großen Unterschied zu Menschen ohne T2D ausmachen.14 Auch die Pharmakotherapie des T2D bei Herzinsuffizienz dürfte nicht optimal sein. Während bei Patienten mit CKD 3 und höher Metformin zu spät abgesetzt wird, scheint man bei Herz- und/oder Leberinsuffizienz zu früh damit aufzuhören.15 Im Gegensatz zur koronaren Herzerkrankung, bei der auch nach Herzinfarkt nur 30 % der Patienten einen manifesten T2D und weitere 20 % einen Prädiabetes aufweisen, also 50 % &bdquo;glukosegesund“ sind, ist dieses Verhältnis bei der PAVK dramatisch anders: 50 % haben T2D, 40 % Prädiabetes und nur 10 % sind &bdquo;glukosegesund“.16 Im Gegensatz zu früher ist die Prognose von Patienten mit T2D und PAVK nicht mehr hoffnungslos,16 d.h., eine adäquate, individuell angepasste, konsequente Pharmakotherapie ist auch in solchen Fällen heute sehr wichtig. Eine gute Option sind SGLT2-Inhibitoren, wobei Empagliflozin17 im Gegensatz zu Canagliflozin18 bei Patienten mit T2D nicht zu einem Anstieg der Zahl an Amputationen führt. Eine Post-hoc-Analyse der BARI-2D-Studie legt nahe, dass insbesondere für Patienten mit T2D und PAVK eine &bdquo;Insulinsensitizer“-Strategie besser als eine &bdquo;insulin providing“ Strategie sein dürfte. &bdquo;Insulinsensitizing“ wurde in BARI 2D mit Metformin und Rosiglitazin durchgeführt.19 Jüngst konnte mit dem &bdquo;Insulinsensitizer“ Pioglitazon eine 24 % ige Senkung der Zahl von Reinfarkten bei Patienten mit Prädiabetes nachgewiesen werden.20 Die positiven Wirkungen dieser Substanz wurden vor über 10 Jahren bei kardiovaskulär kranken Patienten mit T2D im Rahmen der PROACTIVE-Studie publiziert (Abb. 8). Gerade in der kardiovaskulären Medizin sollten daher Insulinsensitizer neben einer seit EMPA-REG OUTCOME17 notwendigen Verschreibung von Empagliflozin eine Wiedergeburt erfahren. Es könnte auch sein, dass sich die positiven und negativen Eigenschaften von Empagliflozin und Pioglitazon sehr gut ergänzen (Abb. 9),21 aber dies muss erst in einer doppelblinden randomisierten Studie bewiesen werden. <h2>Eine Altersfrage</h2> Was den wenigsten bekannt sein dürfte, ist, dass in den vier neuesten Studien, EMPA-REG OUTCOME17, LEADER22, IRIS23, CANVAS18, die vier verwendeten Substanzen bei den älteren Patienten unterschiedlich wirksam waren: Während Empagliflozin bei den >65-Jährigen besonders wirksam war (HR: 0,54; 95 % CI: 0,40–0,73), war bei den <65-Jährigen die Wirkung nicht besser als im Kontrollarm. Liraglutid hingegen schnitt bei den <60-Jährigen besser ab (HR: 0,78; 95 % CI: 0,62–0,97), nicht aber bei den Älteren. Pioglitazon punktete bei den <65-Jährigen (HR: 0,73; 95 % CI: 0,55–0,97), nicht aber bei den >65-Jährigen. Und Canagliflozin wirkte besser bei den >65-Jährigen (HR: 0,80; 95 % CI: 0,62–0,97), nicht aber bei den jüngeren Patienten. Provokante Daten aus England mit >80-jährigen Patienten mit T2D legen überhaupt nahe, dass alle unsere Therapieziele bei diesen &bdquo;Octagenerians“ falsch sein dürften (Abb. 10).24 Möglichweise sind für diese sehr alten Patienten ein HbA1c von 7,0–7,4 rel. %, ein Blutdruck von 145/85–155/95mmHg sowie ein Gesamtcholesterin von 156–195mg/dl die optimalen Werte. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s11_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="829" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s12_abb2-4.jpg" alt="" width="1418" height="2911" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s13_abb5-7.jpg" alt="" width="1417" height="2908" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s14_abb8-9.jpg" alt="" width="1417" height="1958" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s14_abb10.jpg" alt="" width="2150" height="871" /> <h2>Praxisempfehlungen</h2> Wie kann man nun all diese Daten in möglichst einfache praxisnahe Empfehlungen übersetzen? <ul> <li>Alte Patienten mit T2D sollten, insbesondere wenn sie bereits makrovaskuläre Komplikationen aufweisen, ein nicht zu strenges HbA1c-Ziel verfolgen (7,5–8,0 rel. %), um das Hypoglykämierisiko zu verringern.</li> <li>Patienten mit T2D ohne makrovaskuläre Komplikationen und einem zu erwartenden Langzeitüberleben (>10 Jahre) sollten eine optimale glykämische Kontrolle aufweisen (HbA1c-Ziel <7,0 rel. %), um mikrovaskuläre Komplikationen, insbesondere Nephropathie, zu verhindern.</li> <li>Patienten mit vaskulären Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, PAVK, Herzinsuffizienz, Nephropathie) könnten von spezifischen Medikamenten profitieren (Empagliflozin, Liraglutid, Canagliflozin, Pioglitazon), welche in Endpunktstudien einige der Endpunkte reduzieren konnten.</li> <li>Alle Patienten bedürfen einer optimalen Kontrolle aller kardiovaskulären Risikofaktoren und sollten mit Statinen und ACE-Inhibitoren (oder Sartanen) behandelt werden.</li> </ul> Quelle: * Der vorliegende Artikel ist eine Kurzzusammenfassung eines Vortrages des Autors am 27. August dieses Jahres auf dem Kongress des ESC in Barcelona mit dem Titel „Is type 2 diabetes a category error – how about treating the elderly?“ <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Gregg EW et al.: Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514-23 2 Rawshani A et al.: Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 1407-18 3 Sarwar N et al.; Emerging Risk Factors Collaboration: Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-22 4 Schernthaner GH, Schernthaner G: Insulin resistance and inflammation in the early phase of type 2 diabetes: potential for therapeutic intervention. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2005; 240: 30-40. Review. 5 Tancredi M et al.: Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720-32 6 Hyland KA et al.: Trends in the care and outcomes of medicare beneficiaries with type 2 diabetes, 2002-2011. Endocr Pract 2016; 22: 920-34 7 Clemens KK et al.: Trends in antihyperglycemic medication prescriptions and hypoglycemia in older adults: 2002-2013. PLoS One 2015; 10(9): e0137596 8 Penfornis A et al.: Potential glycemic overtreatment in patients ≥75 years with type 2 diabetes mellitus and renal disease: experience from the observational OREDIA study. Diabetes Metab Syndr Obes 2015; 8: 303-13 9 Tseng CL et al.: Assessing potential glycemic overtreatment in persons at hypoglycemic risk. JAMA Intern Med; 174: 259-68 10 Thorpe CT et al.: Tight glycemic control and use of hypoglycemic medications in older veterans with type 2 diabetes and comorbid dementia. 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N Engl J Med 2016; 374: 1321-31 21 Schernthaner G et al.: EMPA-REG and other cardiovascular outcome trials of glucose-lowering agents: implications for future treatment strategies in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2016; 38: 1288-98 22 Marso SP et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 23 Young LH et al.; IRIS Investigators: Cardiac outcomes after ischemic stroke or transient ischemic attack: effects of pioglitazone in patients with insulin resistance without diabetes mellitus. Circulation 2017; 135: 1882-93 24 Hamada S, Gulliford MC: Mortality in Individuals aged 80 and older with type 2 diabetes mellitus in relation to glycosylated hemoglobin, blood pressure, and total cholesterol. J Am Geriatr Soc; 64: 1425-31 </div>

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