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Ceramide – neue Prädiktoren für das kardiovaskuläre Risiko
<p class="article-intro">Im Rahmen des letztjährigen ESC-Kongresses in Paris wurden die Vorteile der Bestimmung von Ceramiden vorgestellt. Zwei Arbeiten mit einer Vorarlberger Patientenkohorte konnten dabei die Bedeutung dieser Lipide für die Risikoanalyse bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen aufzeigen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Ceramide sind wachsartige Lipidmoleküle und stehen in Verbindung mit der Entstehung koronarer Plaques.</li> <li>Die individuelle Abschätzung des Risikos für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse ist schwierig und etablierte Marker sind in ihrer Aussagekraft oft limitiert.</li> <li>Im Blut zirkulierende Ceramide und der auf ihnen beruhende CERT(Coronary Event Risk Test)-Index eignen sich für die Vorhersage des kardiovaskulären Risikos.</li> </ul> </div> <p>Ceramide sind, ihrem Namen entsprechend, wachsartige Lipidmoleküle, die sich aus Sphingosinen und Fettsäuren zusammensetzen. Ihre biologische Bedeutung basiert vor allem auf zwei Aufgaben: Zum einen sind sie ein zentraler Baustein der Sphingomyelin-Lipid-Doppelschicht unserer Zellmembranen und damit ein wesentlicher struktureller Bestandteil eukaryotischer Zellen und modulieren ihre physikalischen Eigenschaften. Zum anderen fungieren sie als klassische bioaktive Moleküle in einer breiten Palette molekularer und physiologischer Prozesse. In Abhängigkeit von ihrer Molekülstruktur und Länge beeinflussen sie unterschiedliche Zellfunktionen, wie zum Beispiel Endo- und Exozytose, Proliferation, Apoptose und inflammatorische Prozesse.<br /> Gewisse Ceramide spielen eine Rolle bei der Aufnahme von Lipiden in die Endothelzelle und stehen in Verbindung mit der Entstehung koronarer Plaques. Man weiss mittlerweile, dass an Plaques anhaftende LDL-Partikel verglichen mit nicht aggregierten LDL-Partikeln eine 10- bis 50-fache Konzentration bestimmter Ceramide enthalten.<sup>1</sup> Diese Ceramide finden sich auch frei im Serum und können durch Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie- Kopplung (LC–MS/MS) bestimmt und genau unterschieden werden.<sup>2</sup> Einige Ceramide konnten in der Vergangenheit mit unterschiedlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, besonders mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse.<sup>3</sup><br /> Wichtig zu wissen ist, dass Ceramide nicht gleich Ceramide sind. Chemisch unterscheidet man anhand der Zahl ihrer Kohlenstoffatome (z.B. 16 C-Atome vs. 24 C-Atome) langkettige und sehr langkettigen Spezies sowie gesättigte und ungesättigte Verbindungen. Biologisch lassen sich diese in schädliche, mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko behaftete Spezies und eher neutrale oder benigne Formen unterteilen. Gegenwärtig konzentriert sich die Forschung nur auf einen kleinen Satz risikoassoziierter Ceramide – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) und Cer(d18:1/24:1), die oft zusammen mit einer benignen Form – Cer(d18:1/24:0) – ins Verhältnis gesetzt werden.<sup>4</sup><br /> In diesem Kontext ist festzustellen, dass Ceramide einen bekannten Risikomarker für kardiovaskuläre Ereignisse übertreffen, nämlich LDL-Cholesterin.<sup>5, 6</sup> LDL-C stellt einen entscheidenden Risikofaktor für die Entstehung der Atherosklerose dar, ist jedoch als Risikomarker für zukünftige Ereignisse und die Abschätzung des individuellen «Patientenrisikos» nicht immer optimal geeignet.<sup>7</sup> Beinahe die Hälfte der Patienten, die wegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK) ins Spital überwiesen werden, haben ein LDL-C von unter 100 mg/dl (2,59mmol/l), und nur weniger als ein Viertel haben ein LDL-C von über 130mg/dl (3,36mmol/l).<sup>8</sup> Generell gestaltet sich die individuelle Abschätzung des Risikos für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse schwierig. Sie ist jedoch wichtig, um den einzelnen Patienten spezifisch behandeln zu können. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer bestehenden KHK, aber auch für diejenigen, bei denen das Ausmass der koronaren Atherosklerose unbekannt ist. Ein spezielles Augenmerk gilt auch Patienten mit einer besonderen Art der Atherosklerose, der peripheren arteriellen Verschlusserkrankung (PAVK). Man weiss, dass in dieser Kohorte ein ausgesprochen hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besteht, vor allem, wenn zusätzlich noch ein Diabetes mellitus vorliegt.</p> <h2>Forschung aus Finnland und Vorarlberg</h2> <p>Die Entwicklung der Ceramidbestimmung aus dem Blut und die kombinierte Verwendung von risikobehafteten und gutartigen Ceramid-Spezies werden massgeblich von der finnischen Firma ZORA Biosciences vorangetrieben.<sup>9</sup> Diese steht in enger Kooperation mit dem am Landeskrankenhaus Feldkirch und am Campus V in Dornbirn beheimateten Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), das sich seit 1997 intensiv mit der Erforschung und Therapie von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen befasst. Entscheidend für den wissenschaftlichen Erfolg aufseiten des VIVIT ist ein gut funktionierendes und fächerübergreifendes Team von ca. 20 Life-Science- Spezialisten, die ihr Wissen aus den Bereichen Medizin und Naturwissenschaft vernetzt haben und auf den Gebieten der Diabetologie, Kardiologie, Nephrologie, Onkologie, Genetik und Molekularbiologie tätig sind. Annähernd 300 wissenschaftliche Publikationen des VIVIT haben bereits Eingang in Wissenschaftsjournale gefunden und belegen die Bandbreite der Aktivitäten, ausgehend von der Grundlagenforschung bis hin zur praktischen Anwendung in der Klinik. Mit über 1200 Beiträgen bei nationalen und internationalen Kongressen ist das VIVIT weit über die Grenzen Österreichs bekannt und seit vielen Jahren Teil des globalen Wissenschaftsgeschehens.</p> <h2>Ceramide – Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität</h2> <p>Ob Ceramide auch in Verbindung mit kardiovaskulären Todesfällen als Prädiktor dienen können, wurde kürzlich in einer Studie am VIVIT untersucht. In dieser am ESC(European Society of Cardiology)- Kongress in Paris präsentierten Arbeit wurden Ceramid-Konzentrationen von über 1000 Patienten mit einer bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankung gemessen und kardiovaskuläre Todesfälle über einen Zeitraum von bis zu zwölf Jahren erfasst. Aus den Ceramid-Daten wurde ein Risikoindex berechnet, der sich auf das Verhältnis von vier bestimmten Ceramiden – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) und Cer(d18:1/24:1) – stützt. Dieser Index, der als «ceramidebased coronary event risk test» (CERT) bezeichnet wird, erlaubt es, Patienten in vier Risikogruppen (von niedrig bis sehr hoch) einzuteilen. Das Ergebnis zeigt, dass diese Einteilung eine sehr präzise Vorhersage für die kardiovaskuläre Mortalität dieser Hochrisikopatientengruppe liefert (Abb. 1).<sup>10</sup><br /> Circa 30 % dieser Patienten litten zusätzlich an einem Diabetes mellitus Typ 2. Die Studie zeigte, dass die Vorhersage der Mortalität sowohl bei den Diabetespatienten als auch bei Patienten ohne Diabetes hoch signifikant war. Erwähnenswert ist darüber hinaus, dass die «prädiktive Kraft» der Ceramidmessung ebenfalls unabhängig war von anderen etablierten Risikofaktoren wie Alter, männlichem Geschlecht, BMI, Rauchen, LDL-C, HDL-C oder Bluthochdruck. Auch unter Berücksichtigung der individuellen medikamentösen Therapie, wie etwa der Einnahme von Statinen, war das Ergebnis der Studie robust und hoch signifikant.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Innere_2001_Weblinks_lo_innere_2001_s43_abb1_leihrer.jpg" alt="" width="550" height="463" /></p> <h2>Ceramide als Diabetesäquivalente für die Risikoanalyse bei PAVKPatienten</h2> <p>Eine weitere, ebenfalls am ESC-Kongress präsentierte Arbeit rückte Patienten mit PAVK in den Mittelpunkt. Einschlusskriterien für diese Studie waren eine primäre Manifestation von ischämischen Schmerzen in den unteren Extremitäten und die Dokumentation einer PAVK durch Doppler-Ultraschall. Charakteristisch für diese 380 PAVK-Patienten, hauptsächlich in Vorarlberg, aber auch in der angrenzenden Schweiz wohnhaft, war zum einen der hohe Anteil an Rauchern bzw. Ex-Rauchern (83 % ), zum anderen eine hohe Prävalenz von Bluthochdruck (85 % ) und Diabetes mellitus Typ 2 (42 % ). Hier zeigte sich, dass Ceramide und Diabetes mellitus Typ 2 zwei voneinander unabhängige Risikofaktoren waren, wenn es um die Vorhersage der kardiovaskulären Ereignisse – fatale wie nicht fatale – ging.<sup>11</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Ceramide eine neue Klasse von Risikoprädiktoren sind. Mittels Ceramidbestimmung im Blut lassen sich bereits heute Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko zuverlässig identifizieren. Die Kombination aus verschiedenen Ceramiden, wie sie im CERT-Index Anwendung findet, eignet sich für die Vorhersage von kardiovaskulären Ereignissen und der kardiovaskulären Mortalität von Patienten unabhängig von anderen Risikofaktoren und unabhängig davon, ob sie gleichzeitig an Diabetes erkrankt sind.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Schissel SL et al.: J Clin Invest 1996; 98(6): 1455-64 <strong>2</strong> Kauhanen D et al.: Anal Bioanal Chem 2016; 408(13): 3475-483 <strong>3</strong> Cheng JM et al.: Atherosclerosis 2015; 243(2): 560-66 <strong>4</strong> Tippetts TS et al.: J Lipid Res 2018; 59(9): 1549 <strong>5</strong> Olsson AG et al.: Eur Heart J 2005; 26(9): 890-6 <strong>6</strong> Puri R et al.: Circulation 2013; 128(22): 2395-403 <strong>7</strong> Laaksonen R et al.: Eur Heart J 2016; 37(25): 1967-76 <strong>8</strong> Sachdeva A et al.: Am Heart J 2009; 157(1): 111-7.e2 <strong>9</strong> Zora Biosciences Oy: https://www.zora.fi/ <strong>10</strong> Leiherer A et al.: Eur Heart J 2019; 40(Supplement_1). doi:10.1093/eurheartj/ehz746. 0170 <strong>11</strong> Leiherer A et al.: Eur Heart J 2019; 40(Supplement_ 1). doi:10.1093/eurheartj/ehz745.0890</p>
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