Aktuelle Studien zur Herzinsuffizienz

In der Session «Hot topics in heart failure» wurden am Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie wichtige Entwicklungen im Bereich der Herzinsuffizienz besprochen. So zum Beispiel zu den Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA), die ein etablierter Bestandteil der Herzinsuffizienztherapie sind. Finerenon zeigt als nichtsteroidaler MRA ebenfalls vielversprechende Ergebnisse – insbesondere für Patienten mit HFpEF.¹ Ein wichtiges Thema sind auch sekundäre Klappeninsuffizienzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die sich ungünstig auf die Prognose auswirken können.²

Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA)

Lange Zeit galten MRA (früher: Aldosteron-Antagonisten) als kaliumsparende Diuretika. Dass Aldosteron aber weit über die Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts hinaus wirkt und an Herz und Nieren sogar Schäden verursachen kann, erkannten Wissenschaftler erst in den 1990er-Jahren. Aldosteron bindet gleich wie Cortisol an den Mineralokortikoidrezeptor. Damit fördert es oxidativen Stress, Entzündungsreaktionen und die Fibrosierung von Gefässen, Myokard und Niere.³ Pathophysiologisch wichtig ist auch das sog. Escape-Phänomen der Niere, bei dem sich die Aldosteronspiegel selbst durch die Einnahme von ACE-Hemmern nicht vollständig senken lassen. «Dies war der Ausgangspunkt für verschiedene Studien, in denen versucht wurde, die Effekte von Aldosteron gezielt zu blockieren», erläuterte Prof. Dr. med. Philippe Meyer vom Universitätsspital in Genf.

Studien mit MRA bei Herzinsuffizienzpatienten

Die RALES-Studie⁴ aus dem Jahr 1999 zeigte, dass Spironolacton die Gesamtmortalität bei Patienten mit einer schwer symptomatischen Herzinsuffizienz mit einer reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion (HFrEF) um 30% reduzierte. Die 2011 publizierte EMPHASIS-HF-Studie⁵ bestätigte diesen Nutzen auch bei Patienten mit einer milderen Symptomatik (NYHA II). «Heute gelten MRA – neben ACE-Hemmern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), Betablockern und SGLT2-Inhibitoren – als eine der vier Säulen der HFrEF-Therapie», so Meyer.

Nach den erfolgreichen Studien bei HFrEF-Patienten war es naheliegend, die Wirkung von Spironolacton auch an Herzinsuffizienzpatienten mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) zu testen. Dies wurde in der 2014 publizierten TOPCAT-Studie untersucht.⁶ Die Ergebnisse blieben jedoch hinter den Erwartungen zurück. Bei genauerer Analyse liessen sich laut Meyer allerdings erhebliche Unstimmigkeiten feststellen. Beispielsweise hatten Patienten aus Nord- und Südamerika eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten aus Osteuropa,⁷ was bei derselben Erkrankung eigentlich unmöglich erschien. «Erst später fiel auf, dass in Osteuropa viele der eingeschlossenen Patienten gar keine manifeste Herzinsuffizienz aufwiesen. Positiv war aber: Die korrekt rekrutierten Patienten profitierten von Spironolacton», so der Referent. Weiter zeigte sich eine mangelhafte Adhärenz, denn nur bei 30% der Patienten waren im Urin auch tatsächlich Spironolacton-Metaboliten vorhanden.⁸

Finerenon als nichtsteroidaler MRA

Finerenon unterscheidet sich strukturell und pharmakodynamisch deutlich von den bisherigen MRA Spironolacton und Eplerenon. Die Substanz weist eine höhere Rezeptoraffinität, eine bessere Organverteilung (Herz und Niere) und geringere antiandrogene Nebenwirkungen auf (Tab.1). Zudem ist ihre Halbwertszeit kürzer und das Kumulationsrisiko damit geringer, wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist.^9,10

Letztes Jahr erschien die FINEARTS-HF-Studie¹, die Finerenon bei Herzinsuffizienzpatienten mit mässig eingeschränkter (HFmrEF) und erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) untersuchte. Sie zeigte, dass Finerenon den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und herzinsuffizienzbedingter Hospitalisierung signifikant senkte. Besonders interessant waren laut Meyer die Ergebnisse der Subanalysen. Zum Beispiel war die Wirkung von Finerenon bei Ejektionsfraktionen zwischen 40 und 60% und auch unabhängig von einer gleichzeitigen Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren konstant positiv.^11,12 Der Wirkstoff reduzierte im Vergleich zu Placebo zudem signifikant das Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln.¹³ «Wir sehen auch, dass Finerenon unabhängig vom Geschlecht und über alle Altersstufen hinweg gleich wirksam ist. Und das sogar bei Patienten mit schwerster Adipositas», ergänzte Prof. Dr. med. Roger Hullin vom Universitätsspital in Lausanne.

Schwere unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen gleich häufig. Allerdings stieg das Serumkreatinin bei 2% der Patienten unter Finerenon an.¹ «Ein positiver Nebeneffekt von Finerenon war jedoch, dass es das Risiko für eine Hypokaliämie reduzierte», so Hullin. Laut dem Experten stellt eine Hypokaliämie ein grosses Problem bei Herzinsuffizienzpatienten dar. «Erwartungsgemäss beobachten wir unter Finerenon häufiger Fälle von Hyperkaliämie. Das Arrhythmierisiko war aber nur leicht erhöht und schwere Hyperkaliämien waren sehr selten», so der Referent. Aufgrund des Wirkmechanismus ist auch der systolische Blutdruck häufiger erniedrigt.¹

MRA von HFrEF bis HFpEF

Eine parallel durchgeführte Metaanalyse der Studien RALES, EMPHASIS-HF, TOPCAT und FINEARTS-HF bestätigte, dass MRA über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Funktion wirken. Bei HFpEF war der Effekt etwas abgeschwächt, aber dennoch signifikant.¹⁴

Aktuell ist Finerenon nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung zugelassen. «Wir erwarten die Zulassung für HFmrEF und HFpEF in wenigen Monaten», so Meyer. Zur Frage, bei welchen Patienten Finerenon dann eingesetzt werden sollte, sagte er: «Sobald es zur Herzinsuffizienzbehandlung zugelassen ist, ist es bei allen symptomatischen Patienten sinnvoll – unabhängig von Diabetes oder anderen Komorbiditäten.»

Vergleichsstudien zwischen Finerenon und Spironolacton im Sinne von gross angelegten Head-to-Head-Studien fehlen bisher. Derzeit laufen weitere Studien mit beiden Wirkstoffen bei verschiedenen Herzinsuffizienztypen. Grosse Studien zu neuen MRA sind ebenso in Planung.

Sekundäre Klappeninsuffizienz

Drei Viertel der Patienten mit Herzinsuffizienz haben eine funktionelle Mitralklappeninsuffizienz und damit gleichzeitig eine ungünstige Prognose.² «Mit der optimalen konservativen Behandlung lässt sich die Mitralklappeninsuffizienz jedoch deutlich reduzieren», erklärte Prof. Dr. med. Andreas Flammer vom Universitätsspital Zürich. Medikamente wie Betablocker, RAAS-Inhibitoren oder SGLT2-Hemmer haben einen positiven Einfluss auf das Remodeling sowie auf Vor- und Nachlast.^15,16 Studien zeigen, dass eine medikamentöse Zwei- oder Dreifachkombination vor einem Eingriff an der Mitralklappe das Sterbe- und Hospitalisierungsrisiko ein Jahr nach dem Eingriff senkte.¹⁷ «Allerdings erhalten leider viele Patienten vor Klappeneingriffen keine adäquate medikamentöse Therapie», kritisierte der Referent. Laut amerikanischen Daten nimmt fast die Hälfte der Patienten nur ein oder gar kein entsprechendes Medikament ein.¹⁷ Auch eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) kann bei geeigneten Patienten die Mitralklappeninsuffizienz signifikant reduzieren und die Prognose verbessern.¹⁸ «Nur bekommt nur einer von drei geeigneten Patienten eine CRT», so Flammer.

Studienergebnisse zu Interventionen an der Mitralklappe

Flammer ging in seinem Vortrag auf zwei ältere Studien zur Mitralklappeninsuffizienz ein, die vor sieben Jahren publiziert wurden. Während die Mitra.fr-Studie¹⁹ keinen Unterschied in den primären Endpunkten aufwies, war die COAPT-Studie²⁰ geradezu revolutionär. Denn: Mortalitäts- und Hospitalisierungsraten sanken bei den Patienten nach dem Mitralklappeneingriff signifikant. Allerdings handelte es sich um schwer kranke Patienten. «Mehr als die Hälfte von ihnen sind nach fünf Jahren dennoch verstorben», so der Experte.

Mittlerweile gibt es zusätzliche Daten einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie (ReShape-HF2-Studie).²¹ Hier wurde der Effekt des interventionellen Eingriffs im Vergleich zur optimalen medikamentösen Behandlung untersucht. Auch in dieser Studie waren die Ergebnisse positiv – insbesondere im kombinierten Endpunkt Hospitalisierungsrate und Lebensqualität. Allerdings gab es keinen Unterschied in der Gesamtmortalität und in der Gesamtzahl der Hospitalisierungen zwischen beiden Gruppen. Zudem merkte der Referent an, dass die Patienten zwar medikamentös gut behandelt waren, aber nur sehr wenige von ihnen eine moderne Therapie mit einem SGLT2-Hemmer erhalten hatten. Eine 2024 veröffentlichte Studie verglich schliesslich die interventionelle mit der chirurgischen Therapie.²² «Die Daten zeigen, dass eine interventionelle Behandlung bei funktioneller Mitralklappeninsuffizienz mindestens genauso effektiv ist wie eine chirurgische Therapie», so der Kardiologe. Gleichzeitig wies er ausdrücklich darauf hin, dass die Patienten in der Studie keine adäquate medikamentöse Behandlung erhalten hatten.

«Auf die richtige Patientenauswahl kommt es an», stellte Flammer klar. «Wenn wir die Patienten sorgfältig auswählen, dann gibt es einen signifikanten klinischen Nutzen.» Wichtig sei es aber auch, die Ergebnisse nicht überzuinterpretieren. Dass nur wenige Patienten eine moderne medikamentöse Behandlung mit SGLT2-Hemmern oder einem ARNI erhalten hatten, sah er ebenfalls kritisch. «Entscheidend ist, dass die Therapieentscheidungen gemeinsam im Team mit einem Herzinsuffizienzspezialisten getroffen werden», betonte er (Abb.1).

Trikuspidalklappeninsuffizienz: Oft besteht eine HFpEF

Auch die Trikuspidalklappeninsuffizienz ist häufig und ihre Prognose schlecht, wenn sie stark ausgeprägt ist. «Aber das heisst noch nicht, dass man die Klappe automatisch reparieren sollte», so Flammer. Denn bei vielen Patienten mit einer Trikuspidalklappeninsuffizienz liegt primär eine Erkrankung des linken Ventrikels zugrunde (z.B. eine HFpEF), die oft übersehen wird. «Die Ärzte schreiben dann die Beschwerden fälschlicherweise der Klappeninsuffizienz zu, obwohl die Erkrankung des linken Herzens die eigentliche Ursache ist.» Der rechte Ventrikel reagiert besonders empfindlich auf eine erhöhte Nachlast. Ist der Druck im pulmonalen Kreislauf zu hoch, vermindert sich die Kontraktilität und der Ventrikel dilatiert.²³ «Das ist das Problem bei der Trikuspidalklappeninsuffizienz», so der Kardiologe. «Deshalb ist es entscheidend, die Nachlast zu beurteilen.» Meist tolerieren die Patienten eine moderate Trikuspidal-klappeninsuffizienz besser als eine hohe Nachlast.²³

Flammer wies darauf hin, dass bei der Behandlung einer Trikuspidalklappeninsuffizienz konservative Massnahmen nicht vergessen werden sollten. «Diuretika und die optimale Therapie der linksventrikulären Herzinsuffizienz haben oberste Priorität.» Zu interventionellen Eingriffen an der Trikuspidalklappe nannte er drei grosse Studien.^24–26 Alle waren formal positiv und zeigten insbesondere bei der Lebensqualität eine Verbesserung. «Es ist aber schwierig, die tatsächliche Wirksamkeit der Intervention von einem Placeboeffekt zu unterscheiden», sagte er. «Vor allem, wenn patientenorientierte Endpunkte wie die Lebensqualität verwendet werden.» Auf harte klinische Endpunkte wie die Mortalitäts- oder Hospitalisierungsrate zeigte sich in keiner dieser Studien ein nachweisbarer Effekt. Ausserdem gingen die Eingriffe zum Teil mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher.²⁶ Für den Experten stellte sich weiter die Frage, ob es sinnvoll ist, subjektive Parameter (wie Lebensqualität) mit objektiven Ereignissen (wie Hospitalisierungsraten) in einem kombinierten Endpunkt zusammenzufassen. «Das erschwert die Interpretation deutlich. Wir brauchen hier deutlich mehr Daten», so der Referent.

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