Adipositas und Herzinsuffizienz –Volkskrankheiten und ihre Folgen

Übergewicht und Adipositas stellen weltweit eine Herausforderung dar. Die Prognosen für Österreich zumAnteil der adipösen Bevölkerung liegen im weltweiten Trend. 2035 werden circa 40% aller Männer und 28% aller Frauen an Adipositas erkrankt sein. Erschreckend sind die Voraussagen für Jugendliche: 20% aller Jungen und 12% aller Mädchen werden 2035 von Adipositas betroffen sein.¹

Im World Adipositas Atlas 2023 zeigt sich, dass der Anteil an übergewichtigen und adipösen Menschen überproportional steigt (Tab. 1).¹ Demzufolge wird Adipositas mit ihren Komplikationen zur medizinischen und volkswirtschaftlichen Herausforderung werden. Ein Body-Mass-Index (BMI) von 25 bis <30kg/m² wird als Übergewicht bezeichnet, ein BMI ≥30kg/m²gilt als Adipositas.

Es stellt sich die Frage, welche sozioökonomischen Determinanten Einfluss auf die Prävalenz von Adipositas bei Frauen und Männern haben. Daten, die in der österreichischen Gesundheitsbefragung 2019 erhoben wurden, zeigen, dass die Bildung in beiden Geschlechtsgruppen der einzige signifikante Faktor war (Abb. 1).²

Übergewicht und Adipositaslebensgefährdend

Weltweit werden 4 Millionen Todesfälle in Zusammenhang mit erhöhtem BMI gebracht,40% der Todesfälle sind durch Übergewicht (BMI 25–29) bedingt.³

Laut Krishnan et al. liegt der ideale BMI zwischen 20 und 25kg/m².⁴ Ein BMI <20 und >25kg/m² ist in allen Altersgruppen sowohl bei Frauen als auch bei Männern mit einer erhöhten Mortalität behaftet. Die Daten basieren auf einer UK-Kohortenanalyse, bei der 3632674 Menschen ab einem Alter von 16 Jahren eingeschlossen wurden.

In der Kohorte von 1969648 Nichtrauchern kam es zu 188057 Todesfällen. Der BMI hatte eine J-förmige Assoziation mit der „overall mortality“. Die geschätzte Hazard-Ratio per 5kg/m² Zunahme des BMI war 0,81 (95% CI: 0,80–0,82) unterhalb eines BMI von 25kg/m² und 1,21 (1,20–1,22) oberhalb eines BMI von 25kg/m². Es fand sich eine Assoziation zwischen BMI und allen Todesartenkategorien (Ausnahme Todesursache Verkehrsunfall).

Adipositas und kardiometabolische Erkrankungen

Adipositas ist assoziiert mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen. Nur 15–20% aller adipösen Menschen gelten als metabolisch gesund.⁵Dies bedeutet aber nicht, dass die metabolisch gesunden Adipösen eine normale Lebenserwartung haben. Witlock et al.führten eine Datenanalyse von 57 prospektiven Studien (Recruitmentjahre 1975–1985) mit 894576 Teilnehmern aus Westeuropa und Nordamerika mit einemMänneranteil von 61% und mittlerem BMI von 25kg/m²durch. Dabei zeigte sich, dass jede BMI-Zunahme um 5kg/m² mit einer 30%höheren Gesamtmortalität und einer 40% höherenkardiovaskulären Mortalität (HR: 1,41; 95% CI: 1,37–1,45)einhergeht. Ein BMI von 30–35kg/m²reduziert das mediane Überleben um 2–4 Jahre, ein BMI von 40–45kg/m² um 8–10 Jahre.⁶

Adipositas und Herzinsuffizienz

Epidemiologische Studien identifizierten eine starke unabhängige Beziehung zwischen Adipositas und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF).^7–9

Im Gegensatz zur atherosklerotischen Gefäßerkrankung ist die Verbindung zwischen Adipositas und Herzinsuffizienz nicht durch die traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar. HFpEF als Komplikation von vermehrtem Körperfett wird oft vernachlässigt und aus diesem Grund nicht diagnostiziert und nicht behandelt. Neue Daten zeigen, dass HFpEF eine direkte Folge der Adipositas ist. Durch multiple Effekte an der Myokardstruktur und -funktion, am Metabolismus und auch an der Lunge, den Skelettmuskeln sowie an Niere und Leber erfolgen durch eine systemische Inflammation eine neurohumorale Aktivierung, eine autonome Dysregulation und eine veränderte Hämodynamik, wodurch eine Erhöhung der Nachlast verursacht wird.^10–14

Die Rolle des Fettgewebes

Viszerales Fettgewebe ist ein Prädiktor für ein abnormes metabolisches Profil.Dies führte zur Hypothese, dass viszerales Fettgewebe direkt eine Insulinresistenz, Inflammation, eineBeschleunigung des Alterungsprozesses und eine Mitochondriendysfunktion bedingt.^15–18

Die Zunahme des Körperfettes kann durch Adipozytenhypertrophie oder durch Generierung neuer Adipozyten (Hyperplasie) erfolgen. Hypertrophie und Hyperplasie variieren von Person zu Person und von Fettdepot zu Fettdepot. Die Balance zwischen Hypertrophie und Hyperplasie hat einen Einfluss auf die metabolischen Konsequenzen der Adipositas. Hypertrophierte subkutane Adipozyten sind mit einem erhöhten kardiometabolischen Risiko verbunden.¹⁹

Vor 24 Jahren wurde postuliert, dass Typ-2-Diabetesdurch eine Adipozytenhypertrophie im subkutanen abdominellen Fettgewebe aufgrund einer fehlenden Differenzierung der Präadipozyten zu funktionierenden Fettspeicherzellen hervorgerufen wird.²⁰ Hypertrophierte Adipozyten sind insulinresistent und haben einen größeren Lipolyseanteil. Hypertrophierte subkutane Adipozyten führen zu einer beträchtlichen Zunahme des viszeralen Fettgewebes. Hyperplasie führt zum Erhalt der subkutanen Fettzellgröße und -funktion und nur zu einer geringen Zunahme des viszeralen Fettgewebes. Die Hauptfunktion des Fettgewebes sind die Speicherung und Freisetzung von Fettsäuren. Es speichert die zirkulierenden Triglyzeride und freien Fettsäuren, die von den übrigen Geweben nicht für den Grundstoffwechsel benötigt werden.

Fettgewebe und Herzinsuffizienz

Gesundes Fettgewebe setzt freie Fettsäuren entsprechend dem Energiebedarf frei. Bei Adipositas vermehrtes viszerales Fettgewebe setzt übersteigert freie Fettsäuren in die Zirkulation frei, die wiederum deletäre Effekte am Herzmuskel bei Adipositas-bedingter HFpEF bedingen. Im Laufe der Zeit führen überschüssige freie Fettsäuren zur Fettspeicherung in ektopischen Depots (viszerales Fettgewebe, präkardiales Fettgewebe, Skelettmuskel, Leber).²¹

Epikardiales Fettgewebe ist ein Fettdepot, das zwischen Myokard und viszeralem Epikard liegt und vom Myokard nicht durch eine Faszie getrennt ist. Es spielt eine Rolle bei der Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen durch komplexe Mechanismen wie z.B. proinflammatorische und profibrotische Proteome.²²

Epikardiales Fettgewebsproteom trägt zur Entwicklung von Herzinsuffizienz durch parakrine Sekretion von profibrotischen Faktoren wie Alpha-1-Antichymotrypsin (ACT; auch Serpin A3) und durch Matrix-Metalloproteinase 14 (MMP14) und inflammatorische Marker, wie P53, und freie Fettsäuren (FFA) bei. Großes und fibrotisches epikardiales Fettgewebe kann die systolische und diastolische Funktion des Herzens beeinflussen. Neurohumorale Mechanismen wie z.B. erhöhte Katecholamin-Biosyntheseaktivität führen zu einer gesteigerten Akkumulation von Noradrenalin im Myokard, die die systolische Leistung des Herzmuskels verschlechtert (Abb. 3).²²

Eine Zunahme des epikardialen Fettgewebes bei HFpEF bewirkt eine schwere hämodynamische Alteration, eine schwerere Störung des RV-PA-Couplings, eine ausgeprägtere LV-Fibrosesowie eine stark verminderte Belastungsbreite und führt zu einer höheren Hospitalisierungs- und Todesrate.^23–28 Verringerung des epikardialen Fettgewebes führt zu einer Herzinsuffizienz mit reduzierter EF.^{27, 28}

Das Paulus-Paradigma versucht, das myokardiale Remodeling und die myokardiale Dysfunktion bei HFpEF mit dem durch Komorbiditäten, vor allem durch Adipositas, bedingten systemischen proinflammatorischen Status zu erklären. Aufgrund des proinflammatorischen Status produzieren die koronaren mikrovaskulären Endothelzellen „reactive oxygen species“ (ROS), die die NO-Bioverfügbarkeit für die angrenzenden Kardiomyozyten vermindert.Dies führt dazu, dass die Proteinkinase-G(PKG)-Aktivität in den Kardiomyozyten abnimmt. Eine niedrige PKG-Aktivität führt zur Kardiomyozyten-Hypertrophie und verursacht so ein konzentrisches LV-Remodeling und eine „stiffness“ der Myozyten durch eine Hypophosphorilierung des großen Cytoskeletal-Proteins Titin. Steife Kardiomyozyten und erhöhte Kollagenablagerung durch Myofibroblasten verursachen die diastolische LV-Dysfunktion (Abb. 4).¹⁰

Wichtig ist zu wissen, dass bei Adipositas-HFpEF die NT-proBNP-Werte niedriger und oftmals „normal“ sind.²⁹

Therapeutische Optionen bei HFpEF

Therapeutische Optionen bei HFpEF umfassen Lebensstilmodifikation, bariatrische Chirurgie und medikamentöse Therapie.

Einfluss auf das epikardiale Fettgewebe kann durch Lebenstilmodifikation (Ernährungsumstellung und Steigerung der körperlichen Aktivität) genommen werden. In der Studie STEP-HFpEF³⁰ zeigt sich im Placeboarm eine Senkung des Ausgangskörpergewichts von 2,6% in der Woche 52. Die Lebensstilmodifikation gehört somit zur Basistherapie der Adipositas-bedingten HFpEF.

Die medikamentöse Therapie der Adipositas-bedingten HFpEFunterscheidet sich derzeit nicht von der bei normgewichtigen Patienten mit HFpEF.Derzeit zugelassen für die Behandlung der HFpEF sind die SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin (Studie EMPEROR preserved) und Dapagliflozin (Studie DELIVER). Einen besonders positiven Effekt zeigteder GLP-1-Agonist (Inkretinmimetikum) Semaglutid (STEP-HFpEF),³⁰ mit einer Senkung des Körpergewichtes um 13,3% in Woche 52. Die GLP-1-Agonistentherapie zur Behandlung von Adipositas-bedingter HFpEF ist jedoch derzeit noch nicht zugelassen.

Eine Indikation für die bariatrische Chirurgie liegt bei einem BMI ≥40/m² oder BMI ≥35/m² plus 1 Adipositas-assoziierte Komorbidität vor.

Prävention von Adipositas durch Lebensstilmodifikation

Förderung der Bewegung und der gesunden Ernährung sollte bereits ab dem Kleinkindesalter mehr Bedeutung beigemessen werden, um in weiterer Folge die Adipositas-assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen zu verhindern.

Literatur: