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Was gibt es Neues beim multiplen Myelom?
<p class="article-intro">Von 26. bis 27. September 2014 wurde in Wien ein internationales Meeting der European Multiple Myeloma Academy unter der Leitung von Prof. Dr. Thierry Facon, Lille, und Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig, Wien, abgehalten. Dabei wurden neue Entwicklungen und gegenwärtige Standards beim multiplen Myelom präsentiert und diskutiert. Im folgenden Kurzbericht werden nun einige der berichteten Highlights vorgestellt.</p>
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<p class="article-content"><h2>Biologische Grundlagen und Mechanismen der Transformation</h2> <p>Das Einleitungsreferat von Brian Walker, London, widmete sich den genetischen Grundlagen der Myelomgenese und der entscheidenden Frage nach den molekularen Mechanismen, die zur Transformation einer B-Zelle nach Antigen-Kontakt und „Isotyp-Switch“ in einer Zelle mit Replikationspotenzial zur monoklonalen Zellproliferation mit Paraprotein-Produktion (MGUS; monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz) führen. Von besonderem Interesse sind die Vorgänge, die für den Übergang von einer MGUS in ein aktives multiples Myelom (MM) verantwortlich sind. Bei der MGUS findet man ähnliche Veränderungen im Genom wie beim MM, wenn auch zum Teil in unterschiedlicher Häufigkeit. Zentrale genetische Ereignisse sind einerseits eine reziproke Translokation in jener Genregion, die genetische Informationen für die variable Kette des Immunglobulin-Moleküls kodiert oder andererseits eine unkontrollierte Replikation von Chromosomen mit Entstehung eines hyperploiden Chromosomensatzes. Diese Veränderungen alleine reichen allerdings nicht aus, um die maligne Transformation auszulösen. Welche Faktoren zusätzlich dafür verantwortlich sind, ist derzeit noch ungeklärt. Möglicherweise führt eine Deregulation von epigenetischen Mechanismen zur Fehlregulation von Tumorsuppressor-Genen oder von onkogen wirkenden Genen und damit zur Auslösung der Katastrophe.<br /> Die Transformation bewirkt eine Destabilisierung des Genoms mit vermehrtem Auftreten von sekundären genetischen Veränderungen wie Deletionen, Amplifikationen, Mutationen und Veränderungen der epigenetischen Steuerung. Hervé Avet-Loiseau, Toulouse, präsentierte neue Daten, die für die weitere Entwicklung von zielgerichteten Therapien von großem Interesse sind: 60 % der Patienten weisen Mutationen im MAPK-Signaltransduktionsweg auf. Bei 40 % werden <em>KRAS-</em> oder <em>NRAS-</em> und bei 14 % <em>BRAF-</em>Mutationen detektiert, wobei allerdings nur bei 4 % der Patienten BRAF<sup>V600E</sup>-Mutationen vorgefunden werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite151.jpg" alt="" width="702" height="387" /></p> <h2>Wann soll die Behandlung von Patienten mit Smoldering-Myelom eingeleitet werden?</h2> <p>Patienten mit Smoldering-Myelom (SMM) weisen definitionsgemäß >10 % Plasmazellen im Knochenmark und/oder mehr als 3g/l Paraprotein, jedoch keine klinischen Zeichen im Sinne von CRAB-Symptomen (erhöhte Kalziumspiegel, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen) eines aktiven MM auf. Das Risiko für einen Übergang in ein aktives MM liegt in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung bei 10 % pro Jahr, sinkt aber dann auf 3 % pro Jahr. Mittlerweile wurden Risikofaktoren zur Selektion von Patienten definiert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb von 2 Jahren vom Übergang in ein MM betroffen sind. Joan Bladé, Barcelona, empfiehlt eine unmittelbare Therapieeinleitung bei jenen Patienten, bei denen ein kontinuierlicher Anstieg der Paraproteinkonzentration, eine Immunparese (Reduktion der Konzentration der Nichtparaprotein-Immunglobuline unter den untersten Normalwert) sowie ≥20 % Plasmazellen im Knochenmark vorliegen. Erfüllen Patienten alle 3 Kriterien, so weisen sie ein 80 % iges Risiko auf, innerhalb von 2 Jahren in ein aktives MM zu transformieren, was eine frühzeitige Therapieeinleitung rechtfertigt.<br /> Vincent Rajkumar von der Mayo Clinic, Rochester, USA, hat darauf hingewiesen, dass bei etwa 2–6 % der Patienten mit SMM ein ultrahohes Risiko für einen Übergang in ein aktives MM vorliegt. Bei diesen Patienten werden ≥60 % Knochenmark-Plasmazellen, eine Serumkonzentration der freien Leichtketten von ≥100mg/l sowie eine oder mehrere fokale Skelettläsionen gemäß einer MRT-Untersuchung vorgefunden. In Abgrenzung von dieser Ultrahochrisikosituation werden von der Mayo Clinic nun Patienten als Hochrisikogruppe eingestuft, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: M-Protein >3g/dl und ≥10 % Knochenmark-Plasmazellen, Immunparese von 2 nicht involvierten Immunglobulinen und <5 % polyklonale Knochenmark-Plasmazellen. Nach Empfehlung von Rajkumar sollten Patienten mit derartigen Charakteristika in Studien eingebracht werden, die eine sofortige Therapieeinleitung mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vergleichen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite152.jpg" alt="" width="699" height="385" /></p> <h2>Therapieinitiierung bei rezidivierender Erkrankung</h2> <p>Ein Rezidiv nach vorherigem Therapieansprechen kann sich sehr unterschiedlich manifestieren. Bei Patienten mit günstigen Risikofaktoren und langer progressionsfreier Überlebenszeit findet sich in der Regel ein laborchemisches Rezidiv ohne klinische Symptomatik, während bei Patienten mit aggressiver Erkrankung mit rascher Krankheitsprogression, häufig gepaart mit klinischen Symptomen wie Schmerzen, Schwäche sowie Infektionsanfälligkeit, zu rechnen ist. Bei diesen Patienten ist ein sofortiger Therapiebeginn angezeigt, während bei erstgenannten zugewartet werden sollte. Die Behandlung von Patienten mit laborchemischem Rezidiv (ohne Beschwerden) sollte nach Joan Bladé erst begonnen werden, wenn eine Verdoppelung der M-Komponente innerhalb von 2 Monaten zu beobachten ist bzw. der Anstieg des M-Gradienten >10g/l und/oder der Anstieg der Paraprotein-Ausscheidung im Urin innerhalb von 24 Stunden >500mg/24h beträgt bzw. eine Erhöhung der involvierten freien Leichtketten um ≥200mg/l nachgewiesen werden kann. Insgesamt haben Patienten mit einem biochemischen Rezidiv eine günstigere Prognose als jene mit symptomatischem Wiederauftreten der Erkrankung. Bei Patienten mit aggressivem Rezidiv wird eine kontinuierliche Behandlung bis zur neuerlichen Progression oder Intoleranz empfohlen, während bei jenen mit günstigerer Prognose eine begrenzte Zahl von Therapiezyklen vorgeschlagen wird; allerdings handelt es sich hier um Expertenmeinungen und nicht um auf wissenschaftlicher Evidenz beruhenden Empfehlungen.</p> <h2>Jüngere Patienten, die für eine autologe SZT geeignet sind</h2> <p>Bei jüngeren Patienten empfiehlt sich für die Erstlinientherapie ein Bortezomib-basiertes, aus drei Substanzen bestehendes Protokoll. Insgesamt sollten 4 Zyklen vor der Stammzelltransplantation (SZT) verabreicht werden. Nach einer autologen Transplantation stehen mehrere Optionen zur Verfügung (Abb. 1). Obwohl mit einer zusätzlichen Konsolidierungstherapie die Rate an kompletten Remissionen sowie der Anteil der Patienten mit MRD(„minimal residual disease“)-negativem Befund erhöht und damit die Prognose verbessert wird, ist das Konzept der Konsolidierungsbehandlung noch nicht als Standard etabliert. Ähnliches gilt für eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid oder, weniger gut belegt, mit Bortezomib. Neuere Daten belegen, dass Patienten mit Hochrisikofaktoren wie erhöhter LDH und/oder ungünstiger Zytogenetik (t(4;14), Deletion 17p) von einer Doppeltransplantation profitieren. Durch eine Konsolidierungstherapie kann die Qualität des Ansprechens verbessert werden. Michele Cavo, Bologna, präsentierte die beim ASCO-Kongress 2014 vorgestellten Ergebnisse der Studie IFM 2008. In dieser Pilotstudie wurde folgende Therapie verabreicht: 4 Zyklen VRD, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer SZT, 4 Zyklen VRD und im Anschluss die Gabe einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie über 1 Jahr. Nach Abschluss der Konsolidierungstherapie lag die Gesamtansprechrate bei 100 % , 58 % der Patienten wiesen eine komplette Remission (CR) oder eine stringente CR (sCR) auf und 84 % erreichten mindestens eine VGPR („very good partial response“) (Tab. 1). Diese Therapiestrategie wird nun mit einer konventionellen Chemotherapie, bestehend aus 8 Zyklen VRD, gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie über 1 Jahr und einer autologen SZT bei Rezidiv in einer Kooperation zwischen der französischen Studiengruppe IFM und dem Dana-Farber Cancer Institute in Boston prospektiv randomisiert verglichen.<br /> Carfilzomib ist ein neuer in den USA bereits zugelassener Proteasominhibitor, welcher irreversibel an die β5-Struktur des 20S-Proteasoms bindet und keine bzw. nur eine geringe Neurotoxizität aufweist. Michele Cavo verwies auf die hohen Ansprechraten, die mit Carfilzomib-Kombinationen bei nicht vorbehandelten Patienten erreicht wurden. Mit Carfilzomib-Thalidomid-Dexamethason wurden nach 8 Zyklen Remissionsraten von 94 % , mit Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason von 100 % und mit Carfilzomib-Cyclophosphamid-Dexamethason von 96 % erzielt. Carfilzomib verursacht im Gegensatz zu Bortezomib keine Neuropathie und wird insgesamt sehr gut toleriert. Bei einem kleinen Teil der Patienten kann es allerdings kurz nach der Infusion zu passagerer Atemnot und bei einzelnen Patienten zu kardialen Nebenwirkungen kommen. Die im „New England Journal of Medicine“ bereits veröffentlichte ASPIRE-Studie zeigt eine signifikante Erhöhung der Remissionsrate (87,4 % vs. 66,9 % ) und eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit mit Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid-Dexamethason (26,3 vs. 17,6 Monate) bei Patienten mit relapsiertem bzw. refraktärem Myelom und 1–3 Vorbehandlungen; die 2-Jahres-Überlebensrate (73,7 % vs. 66,0 % ) ist im Carfilzomib-Arm tendenziell, jedoch nicht signifikant überlegen.</p> <h2>Patienten, die für eine autologe SZT nicht geeignet sind</h2> <p>Die Therapie von älteren oder jüngeren Patienten, die nicht für eine autologe SZT geeignet sind, sollte nach dem in Abb. 2 angegebenen Algorithmus erfolgen. Antonio Palumbo, Turin, berichtete über die Bedeutung eines geriatrischen Assessments sowohl für die Selektion einer geeigneten Behandlung als auch für die Abschätzung der Prognose. Mit einem einfachen Algorithmus (Abb. 3) lassen sich die biologische Fitness und Gebrechlichkeit von Patienten gut bewerten und dementsprechend kann die für sie geeignete Therapiestrategie abgeleitet werden. Dieses Bewertungsmodell weist eine bessere prognostische Voraussagekraft als die Stratifizierung aufgrund eines zytogenetisch definierten Risikoprofils auf. Bei Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand („fitten“) sowie bei jenen mit leicht reduziertem Allgemeinzustand („weniger fitten“) wird eine Therapiekombination mit 3 oder 2 Substanzen empfohlen, während bei gebrechlichen Patienten auf weniger aggressive Therapien zurückgegriffen werden sollte.<br /> Von besonderem Interesse sind auch die Ergebnisse zweier Studien der Turiner Arbeitsgruppe bei Patienten >75 Jahre, die jeweils 3 Therapieprotokolle verglichen haben. In der ersten Studie wurde Revlimid-Dexamethason mit Revlimid-Cyclophosphamid-Prednison sowie mit Revlimid-Melphalan-Prednison und in der zweiten Untersuchung Bortezomib-Cyclophosphamid-Prednison mit Bortezomib-Melphalan-Prednison und Bortezomib-Prednison verglichen. Interessanterweise wurden keine relevanten Unterschiede im progressionsfreien sowie im Gesamtüberleben zwischen den jeweils untersuchten Therapieprotokollen beobachtet.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite153.jpg" alt="" width="708" height="605" /></p> <h2>Behandlungsergebnisse bei relapsierten/refraktären Patienten</h2> <p>Xavier Leleu, Lille, präsentierte die rezent veröffentlichten Ergebnisse der MM03-Studie, in der umfangreich vorbehandelte Patienten (im Median 5 Vortherapien) entweder mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason oder hoch dosiertem Dexamethason behandelt wurden. Mit der Kombinationstherapie konnte eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit beobachtet werden, wobei die Überlebensverlängerung bei 5 Monaten lag (13,1 vs. 8,1 Monate). Gegenwärtig wird Pomalidomid in Kombination mit verschiedenen anderen Substanzen in früheren Therapielinien getestet. In Europa ist die Substanz für die Behandlung von Patienten, die sowohl mit Lenalidomid als auch mit Bortezomib vorbehandelt wurden, ab der dritten Therapielinie zugelassen.<br /> Bei umfassend vorbehandelten Patienten führt eine Monotherapie mit Carfilzomib zu Remissionsraten von 20–30 % , während mit verschiedenen Kombinationspartnern wie Lenalidomid-Dexamethason Ansprechraten bis zu 80 % beschrieben wurden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite154.jpg" alt="" width="708" height="465" /></p> <h2>Neue Medikamente und Therapiestrategien</h2> <p>Heinz Ludwig berichtete über einige erfolgversprechende Substanzen und Therapiekonzepte, die sich derzeit in klinischer Entwicklung befinden. Besonders bemerkenswert sind die Ergebnisse mit Daratumumab, einem Antikörper gegen CD38, ein Glykoprotein, das auf den meisten Myelomzellen stark exprimiert ist, aber auch auf T-, B- und NK-Zellen nachweisbar ist. Daratumumab führt als Monosubstanz zu einer Ansprechrate von etwa 30 % und wird derzeit in Kombination mit Lenalidomid-Dexamethason sowie mit Bortezomib-Dexamethason klinisch evaluiert. Zwei weitere CD38-Antikörper (SAR 650984 und MOR 202) befinden sich ebenfalls in früher klinischer Prüfung. Phase-II-Studiendaten mit Elotuzumab, einem Antikörper gegen SLAM7, ein Protein, welches verstärkt auf Myelomzellen nachgewiesen werden kann, in Kombination mit Lenalidomid-Dexamethason haben eine beachtliche Remissionsrate von 92 % bei massiv vorbehandelten Patienten aufgezeigt, sodass nun die Ergebnisse von randomisierten Studien mit Interesse erwartet werden.<br /> Filanesib ist ein Inhibitor von Kinesin-Spindel-Proteinen (KSP), die für die Zellteilung essenziell sind. Filanesib verfügt über eine Wirksamkeit als Monosubstanz und zeigt in Tierversuchen synergistische Aktivität mit Bortezomib. Plitidepsin ist ein zyklisches Depsipeptid, welches aus einem Meerestier (Manteltier) gewonnen wird und in Kombination mit Dexamethason bei multipel vorbehandelten Dexamethason-resistenten Patienten zu Remissionen führt. Weitere Therapieversuche betreffen den Einsatz von CAR(chimäre Antigenrezeptor)-modifizierten T-Zellen mit Spezifität z.B. gegen Antigene, die auf Myelomzellen stark exprimiert sind, wie z.B. CD38 oder SLAM7. Derzeit werden auch Checkpointinhibitoren beim MM evaluiert. Myelomzellen besitzen im Vergleich zu normalen Zellen Rezeptoren für Masernviren: Eine Exposition mit Masernviren führt zu einer raschen Internalisierung der Viren mit nachfolgender Apoptose der befallenen Myelomzellen. Allerdings ist diese Strategie derzeit nur bei Patienten, die keine präformierten Antikörper gegen Masernviren aufweisen, sinnvoll.<br /> Weitere Forschungsgebiete betreffen Medikamente, die mit Schlüsselproteinen im MAPK-Signaltransduktionsweg interferieren, wobei RAF-, RAS- und MEK-Inhibitoren geprüft werden. Weitere erfolgversprechende Targets für die Myelomtherapie sind Inhibitoren von Cyclin-abhängige Kinasen, Proteinkinasen (AKT1, AKT2, AKT3), PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase), BTK (Bruton’sche Tyrosinkinase) sowie des antiapoptotisch wirkende BCL-2(B-cell lymphoma 2)-Proteins.</p> <h2>Zusammenfassung</h2> <p>Insgesamt weisen diese Ausführungen auf eine dynamische Entwicklung sowohl in der Grundlagen- als auch in der klinischen Forschung auf dem Gebiet des MM hin. Die zu erwartenden neuen Entwicklungen und Erkenntnisse sollten zu einer wesentlichen Erweiterung der Therapieoptionen und Verbesserung der Therapieergebnisse für diese nach wie vor schwierig zu behandelnde Erkrankung führen.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Wilhelminenkrebsforschungsinstitut
I. Medizinische Abteilung,
Zentrum für Onkologie, Hämatologie mit
Ambulanz und Palliativmedizin
Wilhelminenspital, Wien<br/>
E-Mail: heinz.ludwig@wienkav.at<br/>
Quelle: EMMA(European Multiple Myeloma
Academy)-Meeting, 26.–27. September 2014, Wien
</p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>Literatur beim Verfasser</p>
</div>
</p>
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