Bessere Prognose durch MARS-R (Revised Mutation-Adjusted Risk Score)

Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (engl. „advanced systemic mastocytosis“, AdvSM) ist eine seltene klonale Stammzellerkrankung, die überwiegend durch KITD816V charakterisiert ist und häufig mit zusätzlichen myeloischen Komutationen wieTET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1 oder SETBP1 einhergeht.^1–4

Durch die Einführung moderner KIT-gerichteter Therapien wie Midostaurin und Avapritinib ist die prognostische Aussagekraft bisheriger Risikomodelle eingeschränkt. Dies betrifft sowohl etablierte Scoringsysteme wie den „Mutation-Adjusted Risk Score“ (MARS) und das „International Prognostic Scoring System for Mastocytosis“ (IPSM) als auch die WHO-basierte Subklassifikation in aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL).^5,6

Vor diesem Hintergrund wurde der „Revised Mutation-Adjusted Risk Score“ (MARS-R) als WHO-unabhängiges, kontinuierliches und individualisiertes Prognosemodell für KITD816V-positive Patient:innen mit AdvSM unter Midostaurin oder Avapritinib entwickelt. Grundlage war eine Trainingskohorte von 287 Patient:innen, bestehend aus 120 Midostaurin-behandelten Fällen aus dem Deutschen Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen („German Registry on Disorders of Eosinophils and Mast Cells“, GREM) und 167 Avapritinib-behandelten Patient:innen aus den Studien EXPLORER und PATHFINDER. Die externe Validierung erfolgte in einer unabhängigen französischen CEREMAST(„centre de reférence de mastocytoses“)-Kohorte mit 103 weiteren Midostaurin-behandelten Patient:innen, von denen 28 im Verlauf zusätzlich Avapritinib erhielten.

Unterschiede zu älteren Scores

Konzeptionell unterscheidet sich der MARS-R wesentlich von älteren Scores wie MAPS, MARS, IPSM oder GPSM.^5,6 Während diese überwiegend kategoriale Variablen verwenden, bildet der MARS-R das Risiko auf einer kontinuierlichen Skala ab und soll damit die prognostische Realität der Patient:innen feiner erfassen. In das finale Modell gingen acht unabhängige Prädiktoren des Gesamtüberlebens ein: die kontinuierlichen Variablen Alter, Monozytenzahl und Thrombozytenzahl sowie die kategorialen Variablen männliches Geschlecht, fehlende Hautbeteiligung und Mutationen in ASXL1, RUNX1 oder SETBP1. Höheres Alter, höhere Monozytenzahl, niedrigere Thrombozytenzahl, männliches Geschlecht, fehlende Hautmanifestation und das Vorliegen der genannten Mutationen waren jeweils mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert (Tab.1). Nach Trunkierung extremer Werte und Normierung wurde daraus ein kontinuierlicher Score abgeleitet, der für die praktische Anwendung zusätzlich in drei Risikogruppen unterteilt wurde: „low risk“, „intermediate risk“ und „high risk“. In der Gesamtkohorte unterschieden sich diese Gruppen deutlich im Gesamtüberleben: Median nicht erreicht für „low risk“, 5,7 Jahre für „intermediate risk“ und 1,9 Jahre für „high risk“.

Tab. 1: Vergleich der publizierten Risikoscores für die SM/AdvSM

Ein wesentlicher Fortschritt des MARS-R liegt in seiner diskriminativen Leistungsfähigkeit. Der Score behielt seine prognostische Aussagekraft bei getrennter Anwendung auf die Midostaurin- und Avapritinib-Kohorten. Unter Midostaurin lagen die medianen Überlebenszeiten bei 7,4 Jahren für „low risk“, 4,4 Jahren für „intermediate risk“ und 1,8 Jahren für „high risk“. Unter Avapritinib war das mediane Gesamtüberleben in der Low- und Intermediate-Risk-Gruppe nicht erreicht. Selbst in der High-Risk-Gruppe betrug es noch 4,1 Jahre. Auch statistisch schnitt der MARS-R besser ab als bestehende Systeme: Der Harrell-C-Index lag kontinuierlich skaliert bei 0,73 und damit oberhalb von MARS, IPSM und WHO-basierter Einteilung. Damit zeigt der MARS-R nicht nur eine feinere Risikostratifizierung, sondern auch eine bessere Trennschärfe hinsichtlich des Gesamtüberlebens.

Besonders relevant ist zudem, dass MARS-R zahlreiche Patient:innen gegenüber älteren Systemen neu einordnete: 39% im Vergleich zu MARS und 54% im Vergleich zu IPSM. Das unterstreicht, dass ältere Scores die aktuelle Prognose unter KIT-Inhibitoren nur begrenzt widerspiegeln.

Interpretation in der Praxis

Für die klinische Interpretation besonders wichtig ist die Frage, ob Avapritinib im vorliegenden Datensatz Midostaurin überlegen erscheint. Zunächst zeigte sich in allen MARS-R-Risikokategorien ein Vorteil im Gesamtüberleben zugunsten von Avapritinib. In der Low-Risk-Gruppe betrug das mediane Gesamtüberleben unter Midostaurin 7,4 Jahre, unter Avapritinib war es nicht erreicht; in der Intermediate-Risk-Gruppe 3,8 Jahre versus nicht erreicht; in der High-Risk-Gruppe 1,7 Jahre versus 4,1 Jahre. Die p-Werte waren wegen der Fallzahlen nicht in allen Gruppen formal signifikant, die Richtung des Effekts war jedoch konsistent über alle Risikoklassen hinweg. Die Basischarakteristika zwischen Midostaurin- und Avapritinib-behandelten Patient:innen waren innerhalb der jeweiligen Risikogruppen weitgehend balanciert.

In der gepoolten multivariablen Analyse der Trainings- und Validierungskohorten zeigten sich der MARS-R und auch die Therapie mit Avapritinib als unabhängig mit dem Gesamtüberleben assoziiert. Für den MARS-R ergab sich eine Hazard-Ratio (HR) von 2,56, was die starke prognostische Relevanz des Scores bestätigt. Entscheidend für die Therapiefrage ist jedoch, dass Avapritinib gegenüber Midostaurin mit einer HR von 0,52 assoziiert war. Das bedeutet, dass nach Adjustierung für das durch den MARS-R abgebildete individuelle Risiko unter Avapritinib eine deutlich geringere Sterbewahrscheinlichkeit bestand. Zugleich fanden sich kein signifikanter Unterschied zwischen Trainings- und Validierungskohorte und keine Interaktion zwischen Kohortentyp und MARS-R, was für die Robustheit des Modells spricht.

Die im Rahmen des MARS-R gewonnenen Ergebnisse fügen sich konsistent in die bestehende Literatur ein. Midostaurin wirkt als Multikinase-Inhibitor, während Avapritinib ein selektiver KITD816V-Inhibitor ist.^7–15 Entsprechend war die Einführung von Avapritinib mit einer deutlichen prognostischen Verbesserung bei AdvSM verbunden. Bereits frühere Vergleiche mit der bestverfügbaren Therapie, einschließlich Midostaurin und Cladribin, zeigten einen Überlebensvorteil zugunsten von Avapritinib.^12,16 Im MARS-R konnte dieser Effekt nun erstmals im Rahmen eines modernen, individuell gewichteten Risikomodells systematisch abgebildet werden. Damit dient der MARS-R nicht nur der präziseren Risikostratifikation, sondern erlaubt zugleich eine differenziertere Bewertung des zu erwartenden Nutzens einer KIT-gerichteten Therapie.

Limitationen des MARS-R

Zu den wesentlichen Limitationen des MARS-R zählt, dass ihm keine randomisierte direkte Vergleichsstudie zugrunde liegt, sondern ein Vergleich aus Register- und Studiendaten mit multivariabler Adjustierung. Da die Daten für die Entwicklung und Validierung des MARS-R aus zwei multizentrischen Studien und zwei nationalen Registern stammen, konnten nicht alle potenziell relevanten prognostischen Parameter, darunter Zytogenetik und β2-Mikroglobulin, in die Modellentwicklung einbezogen werden.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass der MARS-R einen wichtigen Fortschritt in der prognostischen Stratifikation der KIT-D816V-positiven AdvSM repräsentiert. Durch die Einbeziehung klinischer und molekularer Risikofaktoren in ein kontinuierliches, individuell anwendbares Modell ermöglicht er eine präzisere Abschätzung des Überlebensrisikos als bisherige Scoringsysteme und konnte in einer unabhängigen Kohorte extern validiert werden. Mit dem frei zugänglichen Webrechner unter www.mars-r.com steht zudem ein praxisnahes Instrument zur Verfügung, das die standardisierte Anwendung des Scores im klinischen Alltag erleichtert (Abb.1).

Abb. 1:Screenshot des frei zugänglichen MARS-R-Webrechners ( www.mars-r.com ) zur individualisierten Prognoseabschätzung bei KITD816V-positiver AdvSM. Der Rechner integriert klinische und molekulare Variablen und gibt den individuellen MARS-R, die relative Hazard-Ratio, die Risikogruppe sowie eine Schätzung des medianen Gesamtüberlebens aus. Rechts ist die Verteilung des MARS-R in der Referenzkohorte dargestellt; der individuelle Patientenwert ist markiert