Zelluläre Therapien ab der 2. Linie

Während die Erstlinienbehandlung des follikulären Lymphoms (noch) fest in der Hand der Chemoimmuntherapeutika liegt, sind bereits ab der zweiten Linie vermehrt zelluläre Therapien auf dem Vormarsch.

Neben der „altbekannten“ Stammzelltransplantation sind es vor allem bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen, die für unsere Patient:innen mit follikulärem Lymphom (FL) neue Therapiemöglichkeiten bieten und die herkömmlichen Standards zunehmend verdrängen (Abb.1).

Abb. 1:Onkopedia-Leitlinie: Therapieoptionen ab dem zweiten Rezidiv³

Aktuell zeigen sich die größten Erfolge in der FL-Behandlung in der Erstlinientherapie, die auch für einige Patient:innen ihre einzige Therapielinie bleibt.¹ Mit den Regimen, die wir (bislang noch) nachfolgend zur Verfügung haben, zeigen sich deutlich verminderte Raten für progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).²

Die größte Problematik in den späteren Therapielinien sind eine frühe Refraktärität, „progression of disease“ nach <24 Monaten (POD24), die kumulative Toxizität bei häufigen Rezidiven sowie die begrenzte Wirksamkeit klassischer Sequenzen. Nicht nur tumorendogene Faktoren stehen im Fokus der Pathogenese, sondern auch mehr und mehr das suppressive Tumormikromilieu inklusive Erschöpfung der T-Zellen. Hieraus ergeben sich schlussendlich die Ansatzpunkte zellulärer Therapiestrategien. Sowohl Stammzelltransplantation, bispezifische Antikörper als auch CAR-T-Zell-Therapie zielen ab auf eine aktive Reprogrammierung der eigenen Immunantwort der Patient:innen.

Stammzelltransplantation

Die in den Onkopedia-Leitlinien³ schwindende Bedeutung der Stammzelltransplantation wird in einem gemeinsamen Expertenkonsensus der EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) und der ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) klar definiert.⁴ Einig sind sich die Expert:innen, dass die autologe Stammzelltransplantation in der Konsolidierung einer ersten kompletten Remission keine Rolle spielt. Eine mögliche Option ist sie jedoch in der Konsolidierung einer erfolgreichen Salvagetherapie nach POD24 bei Patient:innen in zweiter (zumindest) partieller Remission.

Die allogene Stammzelltransplantation bleibt als Option im Relaps nach CAR-T-Zell-Therapie oder autologer Stammzelltransplantation ohne Verfügbarkeit von CARs, vorausgesetzt, der Performance-Status und die Organfunktion der Patient:innen erscheinen adäquat. Insgesamt wird die Bedeutung der Stammzelltransplantation weiter zurückgehen und nur noch in ausgewählten Fällen in einem individualisierten Entscheidungsprozess eine Therapieoption darstellen.

Bispezifische Antikörper

Eine der spannendsten Präsentationen am letzten ASH-Kongress inkludierte die Anwendung eines bispezifischen Antikörpers in der Rezidivtherapie des FL.⁵ EPCORE FL-1, eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Epcoritamab in Kombination mit Rituximab und Lenalidomid (R²) gegenüber dem seit 2019 etablierten und zugelassenen Standard der R²-Therapie (Abb.2).⁶ Mehr als 240 Patient:innen pro Therapiearm erhielten eine fixe Dosierung von 12 Zyklen der Doublette oder des Triplets nach zumindest einer Vortherapie (obligater Anti-CD20-Antikörper).

Abb. 2: EPCORE FL-1: Die Kombination Epcoritamab+R² verlängerte im Vergleich zu Rituximab und Lenalidomid (R²) das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant (mod. nach Falchi L et al.)⁵

Die Kombination Epcoritamab+R² erreichte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von knapp 15 Monaten eine Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um etwa 79% gegenüber R² allein (signifikant längeres progressionsfreies Überleben). Mit 95% gegenüber 79% zeigten sich auch eine deutlich höhere Gesamtansprechrate sowie eine Überlegenheit bei kompletten Remissionen (CR) und der Dauer des Ansprechens. Nebenwirkungen wurden zwar vermehrt in der Triple-Kombination detektiert (z.B. Infektionen), waren aber mit Prophylaxen (87% Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie-Prophylaxe, 71% Herpesprophylaxe) durchaus handhabbar. Von der FDA ist die Kombination bereits zugelassen und auch schon in den NCCN-Guidelines als Zweitlinienoption angeführt, die Zulassung vonseiten der EMA wird im Sommer 2026 erwartet.

Auch für Mosunetuzumab, einen bispezifischen Antikörper, der aktuell in der dritten Therapielinie zugelassen ist, konnte mit verlängerter Nachbeobachtung ein persistierender Gewinn, besonders für Patient:innen, die eine komplette Remission erreichen, gezeigt werden.⁷ Dass dieses Ansprechen bereits sehr früh nach Zyklus 4 mittels ctDNA detektiert werden kann, lässt für individualisierte Therapieentscheidungen im zukünftigen Einsatz hoffen.

CAR-T-Zell-Therapie

Dass die CAR-T-Zellen eine ausgezeichnete Therapieoption auch für FL-Patient:innen sind, war unumstritten, Skepsis wurde manchmal wegen der noch eingeschränkten Nachbeobachtungszeit geäußert. Mit den 5-Jahres-Daten von Tisa-cel,⁸ die keinen weiteren Relaps nach 36-Monaten mehr zeigten sowie ein 60-Monats-Gesamtüberleben von 74% demonstrierten, rücken wir der funktionellen Kuration immer näher.

Auch Axi-cel zeigte in einem Real-World-Update mit den Raten in den Zulassungsstudien vergleichbare Ansprechraten und identifizierte einmal mehr die Behandlung mit Bendamustin als Risikofaktor für ein potenzielles Versagen der CAR-T-Zell-Therapie.⁹ Wiederholt punkten konnte in diesem Bereich auch Liso-cel,¹⁰ das nicht nur Daten für FL-Patient:innen ab der dritten Linie, sondern auch für ein kleines Hochrisikokollektiv ab der zweiten Linie lieferte. Das ausgezeichnete Ansprechen, unabhängig von etwaiger Refraktärität oder Vorliegen eines POD24, bei für CAR-T-Zellen beeindruckend niedrigem Toxizitätsprofil hinsichtlich CRS (Zytokin-Freisetzungssyndrom) und ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom), lässt auch an eine Verwendung bei vulnerableren Patient:innengruppen denken.

Wie aber nun aus dieser Fülle der Möglichkeiten die ideale Therapie für unsere Patient:innen auswählen? Stellt man bispezifische Antikörper der CAR-T-Zell-Therapie gegenüber, so fällt aufseiten der Pro-Argumentation ihre rasche „Off-the-shelf“-Verfügbarkeit ins Gewicht, wodurch sie – ambulant verabreicht – auch in peripheren Krankenhäusern den Patient:innen zugänglich gemacht werden können. Bispezifische Antikörper punkten auch mit hohen CR-Raten und geringeren Raten an Neurotoxizität. Dem gegenüber stehen fast noch bessere Ansprechraten der CAR-T-Zell-Therapie mit langem PFS, sodass eine potenzielle Kuration bereits diskutiert wird. Zudem weisen CAR-T-Zellen ein kuratives Potenzial für eine etwaige okkulte Transformation auf, die bei unklaren FL-Fällen eine Entscheidungshilfe sein kann. Als Gegenargumente sind der sicher höhere logistische Aufwand und die etwas erhöhte Rate an Neurotoxizität zu beachten.

Um also Wirksamkeit, Toxizität und logistische Überlegungen als Argumentationshilfe für die Entscheidung nutzen zu können, ist eine genaue Selektion der Patient:innen erforderlich. Diese sollte neben Lymphom-spezifischen Parametern (z.B. molekulargenetische Hochrisikokonstellation, „bulky disease“ etc.) auch die einzelnen Patient:innen individualisiert betrachten (Alter, FLIPI [internationaler prognostischer Index für FL] etc.). In der Sequenzierung spielen natürlich auch Vortherapien und das jeweilige Ansprechen darauf eine bedeutende Rolle.

Das Timing der jeweiligen Therapiewahl, die aktuelle Zulassungssituation sowie die zukünftige Verwendung zellulärer Therapieformen in früheren Therapielinien werden unseren Algorithmus stark verändern. Offen bleiben Fragen zu möglichen Erhaltungstherapien (wie bei indolenten Lymphomen aktuell nicht unüblich) oder neuen Kombinationsstrategien, um vielleicht frühzeitig eine etwaige Kuration zu erreichen.

Zurzeit ist das FL noch immer eine rezidivierende Erkrankung. Mit der Adressierung des biologischen Kernproblems durch die neuen zellulären Therapien können wir jedoch unser Behandlungsziel, die Krankheitskontrolle, immer mehr in Richtung einer Krankheitsmodifikation verschieben.