Intraoperative Diagnostik in der Pankreaschirurgie: Beurteilung und Bedeutung des Resektionsstatus

Noch immer stellt die vollständige Resektion die einzige Chance auf Heilung für Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas dar. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei der Beurteilung der Resektionsränder im Rahmen der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik zu, die eine praktikable und zuverlässige Methode darstellt. Um eine Schnellschnittdiagnose richtig einordnen zu können, müssen Möglichkeiten und Limitationen der Untersuchung reflektiert werden.

Praktische Durchführung

Intraoperative Diagnostik (Schnellschnittdiagnostik) kann prinzipiell im pathologischen Institut oder direkt im Operationssaal durchgeführt werden. Bei einer Durchführung im OP-Saal selbst kann der Operateur den befundenden Pathologen vor Ort bei der Präparateorientierung unterstützen, was bei komplexen Präparaten hilfreich sein kann. Zudem entfällt der Zeitverlust durch den Probentransport vom OP-Saal ins pathologische Institut. Andererseits ist diese Variante mit höheren Kosten verbunden (Equipment für den Schnellschnitt im OP-Bereich, eigens im OP-Bereich tätiger Pathologe) und das Hinzuziehen eines zweiten Pathologen in schwierigen Fällen ist nicht ohne Weiteres möglich. Erfolgt die Schnellschnittdiagnostik im pathologischen Institut, ist dies kostengünstiger und eine Zweitmeinung kann unkompliziert eingeholt werden. Allerdings entsteht durch den Probentransport ein geringer Zeitverlust.

In der Pankreaschirurgie ist das Ziel der Schnellschnittdiagnostik im Wesentlichen die Beurteilung der Resektionsränder. Diese lassen sich in „transection margins“ (Gallengangabsetzung, Pankreasparenchymabsetzung, selten Gefäßabsetzungen) und „circumferential resection margins“ (CRM, peripankreatische Weichgewebsflächen) einteilen. Die CRM werden hinsichtlich ihrer Nomenklatur und Bedeutung kontrovers diskutiert; in europäischen Zentren beinhalten diese meist die ventrale und dorsale Pankreasfläche sowie die mediale Gefäßfurche. Im Schnellschnitt spielen allerdings lediglich die „transection margins“ eine Rolle, welche beispielsweise als Flachschnitte perpendikulär zur Längsachse des Pankreas-/Gallengangs im Schnellschnitt aufgearbeitet werden können. Die Beurteilung der CRM-Flächen wäre im Rahmen des Schnellschnitts zum einen zu aufwendig, zum anderen kann hier bei einer R1-Situation meist keine Nachresektion erfolgen. Die CRM sollten daher anhand eines standardisierten Schemas im Rahmen des definitiven Präparatezuschnitts aufgearbeitet werden.^1–3

Indikation

Ziel der Schnellschnittunterschung der Resektionränder ist es, eine R1-Situation intraoperativ zu erkennen, um eine direkte Nachresektion zu ermöglichen, durch die dann eine R0-Situation erreicht werden kann. Der hierdurch tatsächlich erreichte Überlebensvorteil ist Gegenstand kontroverser Diskussion. In einer multizentrischen Studie zeigten Patienten, bei denen eine R0-Situation an der Pankreasparenchymabsetzung erst durch eine Nachresektion (nach initialer R1-Situation in der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik) erreicht wurde, ein ähnlich schlechtes Überleben wie Patienten mit definitiver R1-Situation, während Patienten, bei denen bereits im ersten Schnellschnitt eine R0-Situation vorlag, ein deutlich längeres Überleben zeigten.⁴ Dem widersprechend wurde in einer neueren Studie ein signifikant längeres Überleben von Patienten mit R0-Situation nach Nachresektion im Vergleich zu Patienten mit definitiver R1-Situation gezeigt.⁵ Solche Unterschiede können in der mangelnden Standardisierung der Aufarbeitung und Befundung begründet sein, beispielsweise der Definition des R0-Status (R0-Status bereits bei Abwesenheit von Tumorzellen im direkten Resektionsrand vs. R0-Status nur bei Abstand der Tumorzellen von mindestens 1mm zum Resektionsrand).^1–3,6 In Hinblick auf die Tumorbiologie insbesondere maligner Tumoren sollte eine R0-Situation Ziel jeder onkologischen Resektion mit kurativem Hintergrund sein.

Qualität

Die Qualität der Schnellschnittdiagnostik ist im Allgemeinen und in der Pankreaschirurgie sehr hoch.

In der Pankreaskarzinomchirurgie sind falsch negative Ergebnisse (nicht erkannte R1-Situation) in der intraoperativen Diagnostik sehr selten und machen deutlich unter 5% aus, wobei falsch positive Ergebnisse sogar in weniger als 1% der Fälle vorliegen.^4,7

Auch für intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN), Vorläuferläsionen des invasiven Pankreaskarzinoms, konnte in einer großen Fallserie gezeigt werden, dass intraoperative Diagnosen in 94% der Fälle am Paraffinmaterial bestätigt werden können.⁸

Besondere Herausforderungen und Fallstricke

Die hohe Treffgenauigkeit der Methode sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass die intraoperative Untersuchung des Pankreasschnittrandes auch für erfahrene Pathologen eine Herausforderung darstellen kann.

Häufig existieren im Bereich des Resektionsrandes obstruktiv-entzündliche Veränderungen mit Atrophie des azinären Pankreasparenchyms. Die azinäre Atrophie kann zur sogenannten azinär-duktalen Metaplasie (ADM) mit Ausbildung sogenannter tubulärer Komplexe führen. Diese reaktiven duktulären Proliferate können Karzinomdrüsen imitieren. Hilfreich in der Abgrenzung zum Karzinom ist zum einen die in der Übersichtvergrößerung erkennbare erhaltene Läppchenarchitektur, zum anderen sind es die weniger ausgeprägte Eosinophilie des Zytoplasmas und das Fehlen von Mitosen (Abb.1).

Eine weitere Herausforderung stellen Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms dar. IPMN (intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien) sind üblicherweise über 1cm große intraduktale Neoplasien mit papillär aufgeworfenem muzinösem Epithel und können in verschiedene Kategorien unterteilt werden. Man unterscheidet in der Bildgebung bzw. makroskopisch einen Hauptgang- und einen Seitengangtyp sowie mikroskopisch Low-Grade- und High-Grade-IPMN sowie je nach Morphologie und immunhistochemischem Markerprofil verschiedene histologische Subtypen. Hauptgang-IPMN sind im Vergleich zu Seitengang-IPMN weitaus öfter High-Grade-Läsionen mit/ohne invasivem Karzinom und sind bei positivem Schnittrand in der intraoperativen Diagnostik mit einer höheren Rezidivrate (25% vs. 14%) sowie einem kürzerem Gesamtüberleben verbunden.⁹ Seitengang-IPMN hingegen sind bei Diagnosestellung meist Low-Grade-Läsionen, rezidivieren insgesamt seltener und können multifokal auftreten,¹⁰ weshalb dem Schnellschnitt bei reinen Seitengang-IPMN keine große Bedeutung zukommt.

Neben IPMN sind auch PanIN (pankreatische intraepitheliale Neoplasien) intraepitheliale Neoplasien des Pankreas. PanIN sind per definitionem kleiner als 0,5cm und können ebenfalls in Low-Grade- und High-Grade-Läsionen eingeteilt werden. Da das Progressionsrisiko von Low-Grade-PanIN extrem niedrig ist, können diese in der Schnellschnittdiagnostik vernachlässigt werden.¹¹ High-Grade-PanIN werden hinsichtlich ihres Progressionsrisikos und ihrer prognostischen Bedeutung kontrovers diskutiert^12,13 und sollten im Schnellschnitt mitgeteilt werden.

PanIN sind rein anhand ihrer Epithelmorphologie nicht von Ausläufern der IPMN vom gastrischen histologischen Subtyp zu unterscheiden (Abb. 2).^11,14 Bei Nachweis von muzinösen intraepithelialen Proliferaten mit gastrischer Epitheldifferenzierung kann daher im Schnellschnitt die Formulierung „intraduktale muzinöse Zellproliferate, low grade/high grade“ gewählt werden und die abschließende Beurteilung am Hauptpräparat erfolgen.¹⁵ Hilfreich ist insbesondere in solchen Fällen das frühzeitige intraoperative Mitteilen der klinisch-radiologischen Verdachtsdiagnose an den Pathologen.

Entwicklungen der Zukunft

Mittlerweile werden in Studien zahlreiche mögliche Alternativen bzw. Ergänzungen zur „konventionellen“ Schnellschnittdiagnostik untersucht.

Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass die Untersuchung des KRAS-Mutationsstatus von Pankreasresektionsrändern, ermittelt mittels ultrasensitiver Digital-droplet-PCR von Gewebeabstrichen der Resektionsränder, eine ähnliche prädiktive Qualität bezogen auf das rezidivfreie Überleben aufweist wie die histopathologische Untersuchung der Resektionsränder.¹⁶

Auch andere hochsensitive Methoden zur Detektion relevanter molekularer Informationen, beispielsweise basierend auf Massenspektrometrie-Imaging oder bio-elektronischen Sensoren,¹⁷ sind derzeit in der Entwicklung und könnten in der Zukunft für derartige Fragestellungen genutzt werden.

Literatur: