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Erster Anti-CD47-Antikörper zeigt gute Resultate
<p class="article-intro">Hu5F9-G4 (5F9) blockiert als Anti-CD47-Antikörper einen zentralen Makrophagen/Tumor-Checkpoint. Bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierten/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) und indolenten Lymphomen führte 5F9 zu einem raschen und anhaltenden Ansprechen.</p>
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<p class="article-content"><p>Viele Tumorzellen weisen eine Überexpression von CD47 an ihrer Oberfläche auf. Mithilfe dieses „Do not eat me“-Signals entziehen sie sich einer Phagozytose durch Makrophagen. Hu5F9-G4 stellt das erste Molekül einer neuen Klasse dar. Durch seine Bindung an CD47 führt es zu einer Aktivierung von Makrophagen und ermöglicht eine spezifische Phagozytose der Tumorzellen. In präklinischen Untersuchungen bewirkte 5F9, kombiniert mit Rituximab, eine Elimination von Lymphom-Zellen durch eine Verstärkung der Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose. In einer Phase-Ib-Dosiseskalationskohorte konnte für 5F9 plus Rituximab bei Patienten mit rezidivierten/refraktären DLCBL (r/rDLBCL) und Rituximab-refraktären follikulären Lymphomen eine vielversprechende Wirksamkeit und ein gutes Sicherheitsprofil festgestellt werden. Nun liegen weiterführende Resultate dieser Phase-Ib-Studie und erste Resultate der Phase II vor.</p> <p> </p> <p><strong>Methode:</strong></p> <p>In die Phase-II-Studie wurden Patienten mit DLCBL (primär refraktär oder r/r gegenüber mind. 2 Vortherapien) eingeschlossen, die sich nicht für eine CAR-T-Zell-Therapie eigneten. Außerdem Patienten mit indolenten Lymphomen (follikulär Lymphome oder Mantelzelllymphome [FL, MZL], die gegenüber mindestens 2 Vortherapien refraktär waren bzw. rezidivierten. Um das Risiko für eine On-target-Anämie durch 5F9 zu reduzieren, wurde ein Erst-/Erhaltungsdosis-Regime gewählt, gefolgt von wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Erhaltungsdosen. Basierend auf den Resultaten der Phase-Ib-Studie wurde 5F9 kombiniert mit Rituximab in den Dosierungen 30mg/kg und 45mg/kg eingesetzt.</p> <p> </p> <p><strong>Resultate:</strong></p> <p>Insgesamt wurden in der Phase-Ib- und Phase-II-Studie bisher 100 Patienten (63 DLBCL, 35 FLS, 2 MZL) mit einem medianen Alter von 66 Jahren und mit im Median 3 Vortherapien untersucht. 84 % der Patienten waren Rituximab refraktär, 72 % refraktär gegenüber ihrer der letzten Vortherapie.</p> <p>5F9 wurde bis zu einer Dosierung von 45mg/kg gut vertragen. Eine maximal tolerable Dosis wurde nicht erreicht. Es konnten keine signifikanten dosisabhängigen Toxizitäten beobachtet werden. Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei >10 % der Patienten gehörten Kopfschmerzen, Frösteln, Fatigue, Anämie, Übelkeit, Pyrexie, Erbrechen und Rückenschmerzen. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 und 2. Weniger als 7 % der Nebenwirkungen waren vom Grad 3/4, mit Ausnahme einer Anämie vom Grad 3 (15 % ), welche einen erwarteter transienter Erstdosiseffekt darstellt. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war nur bei 4 % der Patient notwendig.</p> <p>Bis Februar 2019 war bei den 22 Patienten der Phase-Ib-Studie (mit einer 5F9 Dosis von 10 bis 30mg/kg) bei einem medianen Follow-up von 12 Monaten (DLBCL) und 18 Monaten (FL) die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht (DLBCL: 2,4–20+ Monate und 6,2–22.6+ Monate). Bei einigen Patienten war ein anhaltendes komplettes Ansprechen von >20 Monaten zu verzeichnen.</p> <p>Von den insgesamt 100 in die Phase-Ib- und Phase-II-Studie eingeschlossenen Patienten konnten bezüglich Wirksamkeit 75 ausgewertet werden. Die gepoolten Daten ergaben eine Gesamtansprechrate (ORR) von 49 % , bei 21 % lag ein komplettes Ansprechen (CR) vor. Bei den Patienten mit indolenten Lymphomen (28 FL, 1MZL) betrugen die ORR und CR-Raten 66 % bzw. 24 % . Bei den Patienten mit DLBCL wurde eine ORR- bzw. CR-Rate von 39 % bzw. 20 % registriert. Die Patienten sprachen rasch an, im Median innerhalb von 1,8 Monaten.</p> <p> </p> <div id="fazit"> <h2>Fazit:</h2> <p>Die Kombination aus 5F9 und Rituximab erwies sich als gut verträglich und erreichte ein rasches und anhaltendes Ansprechen, sowohl bei stark vorbehandelten Patienten mit DLBCL als auch bei Patienten mit indolenten Lymphomen. Die Rekrutierung von Patienten in die Phase-II-Studie wird weitergeführt.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>Roschewski M et al.: The first-in-class anti-CD47 antibody HU5F9-G4 with Rituximab induces durable responses in relapsed/refractory DLBCL and indolent lymphoma. Interim Phase Ib/2 results. EHA 2019, Abstract S867</p> <p><br /><a href="https://ch.universimed.com/fachthemen/1000001420">zurück zum EHA 2019 Newsroom</a></p>
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