Du Covid-19 à l’hémophilie

Lors de l’édition de cette année du congrès annuel virtuel de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), le Covid-19 a été un thème dominant qui a fait l’objet de trois présentations lors de la session principale. Bien entendu, de nombreuses découvertes ont également été partagées sur d’autres entités importantes de la routine quotidienne, telles que l’athérosclérose, le purpura thrombotique thrombocytopénique et l’hémophilie.

L’hypercoagulabilité est peut-être un mécanisme clé expliquant le décès de patients atteints de Covid-19. Diverses conclusions ont été présentées concernant le lien entre le Covid-19 et les événements thromboemboliques. Une étude américaine ainsi qu’une étude belge concluent qu’une anticoagulation prophylactique chez les patients atteints de Covid-19 (après un séjour à l’hôpital) n’apporte aucun avantage.
Pour étudier la fréquence des thromboembolies (TEV) radiologiquement confirmées et des hémorragies sévères dans une cohorte représentative, les données de 3239 patients atteints de Covid-19 et admis dans l’unité de soins intensifs de 67 centres américains ont été examinées.1 Il a également été vérifié si une anticoagulation thérapeutique peut influencer la survie. L’âge médian des patients était de 61 ans, avec une fourchette de 53 à 71 ans. 64,5% des patients traités en soins intensifs étaient des hommes. Au total, 6,3% des patients ont développé une TEV et 2,8% ont eu un événement hémorragique cliniquement pertinent. Les prédicteurs indépendants pour le développement d’une TEV étaient le sexe masculin («Odds Ratio» [OR] = 1,70; IC à 95%: 1,05–2,77), l’obésité (OR = 2,08; IC à 95%: 1,17–3,70 pour un IMC de ≥40 contre 30 kg/m²) et un taux de D-dimères plus élevé le premier jour en soins intensifs (OR = 4,20; IC à 95%: 2,17–8,14 pour >10 000 contre ≤1000 ng/ml). Avec un suivi médian de 27 jours, aucune différence significative dans le risque de mortalité n’a été identifiée pour les patients avec ou sans anticoagulation (HR = 1,12; IC à 95%: 0,92–1,35) (Fig. 1).
La fréquence de la TEV chez les patients atteints de Covid-19 après leur sortie de l’hôpital a également été examinée dans une étude belge: les taux de D-dimères ont été mesurés et une échographie veineuse a été effectuée.² Au total, 102 patients d’un âge moyen de 57 ans (± 12,4 ans) ont été analysés. 26 patients, dont 44% ont été placés sous respiration artificielle, ont passé en moyenne 10 jours dans l’unité de soins intensifs. Les niveaux des D-dimères étaient significativement plus bas 44 jours après la sortie de l’hôpital (593 ng/ml en moyenne) que le jour de la sortie (1101 ng/ml) et que la valeur la plus élevée pendant l’hospitalisation (2618 ng/ml). Seuls 8% des patients ont reçu une prophylaxie HBPM (héparine de faible poids moléculaire) à leur sortie de l’hôpital. Aucun cas symptomatique de TEV n’a été signalé. Le dépistage systématique par échographie veineuse a permis d’identifier une TEV asymptomatique chez un patient. Selon cette étude, les TEV surviennent donc chez moins de 1% des patients atteints de Covid-19 après une hospitalisation. Une prophylaxie prolongée de la thrombose après la sortie de l’hôpital n’est donc pas systématiquement nécessaire.
Une étude néerlandaise sur le même sujet a conclu que les complications thrombotiques sont nettement plus fréquentes chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19 que chez ceux atteints de la grippe.³ Les scientifiques ont analysé l’incidence cumulée des complications thrombotiques veineuses et artérielles chez 579 patients hospitalisés pour le Covid-19 et ont comparé les données avec celles de patients grippés admis dans trois hôpitaux néerlandais entre 2013 et 2018. 16,2% des patients atteints de Covid-19 ont dû être traités en unité de soins intensifs. 17 des patients de l’unité de soins normaux et 50 de l’unité de soins intensifs présentaient des complications thrombotiques, principalement des embolies pulmonaires (76,1%). La fréquence cumulée sur 30 jours de la TEV pendant un séjour dans l’unité de soins normaux a été de 3,8% et celle de la TEV dans l’unité de soins normaux et intensifs a été au total de 18,7% (Tab. 1). Les patients atteints de grippe, en revanche, n’ont présenté une complication thrombotique que dans 1,04% des cas hospitalisés. Les scientifiques considèrent leurs résultats comme la confirmation d’un effet spécifique du SARS-CoV-1, qui devrait faire l’objet de recherches plus approfondies.

Effets anti-inflammatoires de la ranolazine en cas d’athérosclérose

Le transport actif de Ca²⁺ est nécessaire à la transmission du signal inflammatoire et est soutenu pendant l’activation des cellules musculaires par l’efflux de Na⁺. Une étude autrichienne a examiné si l’efflux de Na⁺ joue également un rôle pendant la phase inflammatoire de l’athérosclérose.⁴ À cette fin, les propriétés anti-inflammatoires de la ranolazine ont été évaluées dans un modèle de souris athérosclérotique LDL-R^–/– («low density lipoprotein receptor») et dans une cohorte de 47 patients qui ont reçu soit de la ranolazine, soit un traitement de contrôle sur une période de 3 mois. Le mécanisme d’action de la ranolazine a également été étudié dans un modèle de culture de cellules endothéliales avec des cellules endothéliales de cordon ombilical humain.
En conclusion, l’analyse de la plaque athérosclérotique dans le modèle de souris athérosclérotique avec régime alimentaire riche en graisses a montré une réduction de la charge de la plaque, une augmentation de la stabilité de la plaque et une réduction de l’infiltration de macrophages chez les souris traitées à la ranolazine. Des données provenant de patients humains ont confirmé cette conclusion, étant donné que les niveaux plasmatiques d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C-réactive hautement sensible (hs-CRP) ont été significativement réduits après le traitement à la ranolazine, alors que les patients sous traitement de contrôle n’ont montré aucun changement des marqueurs d’inflammation. Les résultats suggèrent que la ranolazine réduit la concentration de Na⁺ dans les cellules, ce qui entraîne l’annulation du transport de Ca²⁺ induit par l’inflammation dans la cellule, qui à son tour entraîne une diminution massive des molécules d’adhésion inflammatoires («intercellular adhesion molecule 1» [ICAM], «vascular cell adhesion protein 1» [VCAM] et sélectine E) et des cytokines solubles (IL-6 et IL-8) dans les cellules endothéliales. La réduction de l’inflammation est associée à une activation réduite de la voie de signalisation NF-κB.

La prophylaxie ne réduit pas la gravité des événements aigus dans le hTTP

Malgré la prophylaxie plasmatique, les patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique héréditaire (hTTP) présentent une incidence élevée d’événements aigus. Dans le registre hTTP, on a donc cherché à savoir si les événements sont moins graves sous prophylaxie régulière que chez les patients sans traitement prophylactique.5 À cette fin, la gravité de 109 événements aigus auxquels les patients ont survécu et de 4 événements mortels aigus chez 87 patients atteints de hTTP a été évaluée et la gravité de l’événement survenu avec ou sans traitement prophylactique a fait l’objet d’une comparaison. Sur 87 patients présentant un hTTP confirmé et un suivi prospectif, 41 patients ont survécu à 109 événements aigus, avec un temps médian entre l’apparition des symptômes et le traitement de 0 jour (fourchette: 0-4 jours) et un temps médian de rétablissement de 4 jours (fourchette: 0-43 jours). 87 des 109 événements (80%) ont été détectés immédiatement. 74 des 109 événements sont survenus chez des patients sous prophylaxie et 35 chez 16 patients sans prophylaxie. La gravité des événements aigus sous prophylaxie et la gravité de ceux qui se sont produits en l’absence de prophylaxie n’étaient pas différentes.
Toutefois, les données montrent également que l’introduction d’une prophylaxie après la survenue d’un événement aigu grave a été bénéfique chez certains patients. De fait, trois de ces patients n’ont présenté aucun autre événement grave. En outre, un événement aigu grave a été signalé chez deux patients chez lesquels la prophylaxie régulière avait été interrompue. La prophylaxie plasmatique actuellement utilisée peut être utile, mais elle n’est pas suffisante pour empêcher des événements aigus de survenir chez les patients atteints de hTTP, ont conclu les scientifiques.

La thérapie génique atteint des niveaux d’activité cliniquement significatifs dans l’hémophilie B

FLT180a est une thérapie génique destinée au traitement des patients atteints d’hémophilie B. Les caractéristiques particulières de FLT180a sont une nouvelle enveloppe protéique synthétique (AAVS3) dotée d’une plus grande efficacité hépatique et un gène F9 optimisé par codon. Dans une étude de phase I/II multicentrique, ouverte et en cours, une administration unique de FLT180a a été étudiée chez des patients adultes atteints d’hémophilie B.⁶ Les participants à l’étude étaient atteints d’hémophilie B sévère ou modérément sévère et n’avaient pas d’anticorps neutralisants AAVS3. Une immunosuppression préventive a été administrée pour atténuer une augmentation des transaminases à médiation vectorielle et une réduction associée de l’expression du facteur IX(FIX). Jusqu’à présent, 10 patients atteints d’hémophilie B sévère ont été traités avec 4 doses différentes de FLT180a.
L’activité FIX en semaine 3 a varié entre 24 et 168%. Les deux premiers patients ont montré un niveau d’activité thérapeutique FIX stable jusqu’à la semaine 104. Aucun des patients n’a eu besoin de concentrés de FIX en raison d’un épisode hémorragique. Les effets indésirables sévères les plus fréquents ont été des augmentations transitoires des transaminases chez 4 patients. Des niveaux d’activité de FIX de plus de 150% ont été observés; ils ont été évalués individuellement pour le risque de thrombose. Un patient a eu besoin d’un traitement aux anticoagulants oraux directs (ACOD). Un ajustement de la dose du régime immunosuppresseur pour les trois derniers patients a empêché des augmentations des transaminases pendant la phase critique entre la semaine 4 et la semaine 16. FLT180a atteint des niveaux d’activité de FIX cliniquement significatifs et durables chez des patients souffrant d’une hémophilie B associée à l’indépendance par rapport à une thérapie FIX de remplacement et à l’absence d’hémorragies à traiter, ont résumé les auteurs. Les augmentations transitoires des transaminases ont été principalement empêchées par une immunosuppression prophylactique.

Compte-rendu:
Dr méd. Ine Schmale

Source:
ISTH 2020 Virtual Congress, 12–14 juillet 2020