Aufklärung und Einhaltung von Hygieneempfehlungen sind dringend geboten

Zytomegalievirusinfektionen in der Schwangerschaft

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Leonhard Schäffer

Klinik für Geburtshilfe und Pränataldiagnostik Kantonsspital Baden AG E-Mail: leonhard.schaeffer@ksb.ch

21.09.2017

Intrauterine Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) sind die häufigste Ursache nicht genetischer angeborener Hörschäden und infektionsbedingter neurologischer Entwicklungsstörungen. Trotz intensiver Bemühungen stehen nach wie vor keine etablierten Möglichkeiten einer intrauterinen Prophylaxe oder Therapie zur Verfügung. Eine Aufklärung über die Risiken einer CMV-Infektion in der Frühschwangerschaft und die Instruktion über Infektionswege und Hygieneempfehlungen können zu einer signifikanten Reduktion des Risikos einer mütterlichen Serokonversion führen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Kongenitale CMV-Infektionen können zu schwerwiegenden neurologischen Schäden führen.</li> <li>Ein Screening auf CMV ist nicht empfohlen, sowohl seronegative als auch seropositive Schwangere sind gefährdet.</li> <li>Wichtigster Risikofaktor für eine mütterliche Serokonversion ist der enge Kontakt zu Kleinkindern.</li> <li>Alle Schwangeren sollten im Rahmen der ersten Kontrolle routinemässig eine Information über die Risiken durch CMV, die Infektionswege und die Prävention durch Hygieneempfehlungen erhalten.</li> </ul> </div> <h2>Risikokonstellation</h2> Neugeborene mit kongenitaler CMVInfektion können lebensbedrohlich erkrankt sein. Aber auch asymptomatische Neugeborene haben ein Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen, welche in den ersten Lebensjahren manifest werden, insbesondere für Taubheit. Die mütterliche Seroprävalenz für CMV beträgt in Zentraleuropa ca. 50 % , wobei diese generell von sozioökonomischen und ethnischen Faktoren sowie der Herkunft beeinflusst ist.1, 2 Dies bedeutet, dass etwa die Hälfte aller Schwangeren gefährdet ist, während der Schwangerschaft eine primäre CMV-Infektion zu erleiden. Aber auch die andere Hälfte – die seropositiven Schwangeren – ist nicht ausreichend geschützt, da sich das zur Gruppe der Herpesviren gehörende CMV im Körper reaktivieren kann (CMV-Persistenz mit periodischer Virämie und Virusausscheidung) oder es zu einer Reinfektion mit einem anderen CMV-Stamm kommen kann (genotypische Variabilität, sogenannte nicht primäre Infektionen). Weltweit werden populationsabhängig Serokonversionsraten bei Schwangeren zwischen 1 und 7 % geschätzt, wobei für die Population in Zentraleuropa geringere Serokonversionsraten von ca. 0,5 % angenommen werden.1–3 Die CMV-Infektion verläuft bei Erwachsenen in 80 % der Fälle asymptomatisch und wird daher häufig klinisch nicht erfasst, ca. 20 % zeigen schwerere, grippeähnliche Symptome (Fieber, Abgeschlagenheit, Lymphadenopathie etc.). Die mütterliche Infektion erfolgt mehrheitlich über den Kontakt mit infizierten Körpersekreten wie Speichel, Nasensekret, Tränenflüssigkeit oder Urin. Generell kann CMV auch über Blut, Muttermilch und Genitalsekret übertragen werden. Die Wahrscheinlichkeit einer intrauterinen Übertragung auf den Feten ist abhängig vom Gestationsalter. Eine mütterliche Infektion bereits mehrere Wochen vor der Konzeption verursacht in ca. 5 % der Fälle eine fetale Infektion. Das Transmissionsrisiko steigt kontinuierlich im ersten Trimenon bis auf ca. ein Drittel, im letzten Trimenon bis auf zwei Drittel der mütterlichen Infektionen an.4 Reinfektionen und Reaktivierungen verursachen mindestens 1–2 % der Fälle intrauteriner Infektionen.5 Im Gegensatz zur mit dem Gestationsalter zunehmenden Rate an intrauterinen Transmissionen sind die Risiken fetaler Schäden bei Infektionen perikonzeptionell und im ersten Trimenon am höchsten. Bei Infektionen im letzten Trimenon treten praktisch keine symptomatischen Neugeborenen auf.4 Etwa 15 % der intrauterin infizierten Feten zeigen bei der Geburt Zeichen einer systemischen CMVInfektion (Petechien, Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, Chorioretinitis, Hepatosplenomegalie, Ikterus, Thrombopenie). Die Mortalität liegt bei diesen Kindern bei ca. 5 % und etwa die Hälfte der Überlebenden leidet an neurologischen Langzeitschäden (psychomotorisch, progredienter Hörverlust, Visusstörungen).6 Bei Geburt asymptomatisch infizierte Kinder zeigen in ca. 15 % im Verlauf der ersten 3 Lebensjahre neurologische Entwicklungsstörungen, am häufigsten progredienten Hörverlust.6 Im Gegensatz zu früheren Vermutungen ist das Schädigungspotenzial primärer und nicht primärer Infektionen vergleichbar.7 Da sowohl seronegative wie auch seropositive Schwangere ein Transmissionsrisiko haben, gelten alle Schwangeren als Risikopopulation. Der Kontakt mit Kleinkindern unter 3 Jahren erhöht dabei das Risiko einer mütterlichen Serokonversion und ggf. Reinfektion deutlich. In einer Übersichtsarbeit mit einem Hintergrundrisiko für eine Serokonversion von 2,3 % war das Risiko für Eltern mit CMV ausscheidenden Kleinkindern ca. 10-fach erhöht. Kleinkinderzieherinnen hatten ein ca. 4-fach erhöhtes Risiko, während Personen im Gesundheitswesen kein erhöhtes Risiko einer Serokonversion zeigten.1 <h2>Kein Screening</h2> Ein Screening auf CMV in der Schwangerschaft ist gegenwärtig in der Schweiz und in den meisten Ländern der Welt nicht empfohlen (Expertenbrief der SGGG). Dies gilt sowohl für ein generelles Screening wie auch für das Screening von Risikopopulationen. Die Argumente, die gegen ein Screening sprechen, sind das auch bei seropositiven Schwangeren vorhandene Schädigungspotenzial (50 % aller CMV-Infektionen sind nicht primären Ursprungs), aktuell fehlende wissenschaftlich gesicherte Möglichkeiten der Transmissionsprävention oder intrauterinen Therapie, die fehlende Verfügbarkeit eines verlässlichen Impfstoffs sowie zum Teil eine schwierige Interpretation der Serologie und Prognoseeinschätzung. Im Gegensatz dazu wird in der Literatur zunehmend ein Neugeborenenscreening auf CMV diskutiert, da bei frühzeitiger Erkennung asymptomatisch infizierter Kinder nachgewiesen wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen.8 <h2>Primärprophylaxe</h2> Demzufolge kommt einer effektiven Primärprophylaxe mit konsequenter Aufklärung durch die Ärzte sowie der Anwendung von Hygienemassnahmen durch die Schwangeren eine ganz entscheidende Bedeutung zu. Bei einer kürzlich veröffentlichten Umfrage im Genfer Raum zeigte sich, dass 60 % der Schwangeren keine Kenntnis über die Risiken einer CMV-Infektion haben. Und nur jede fünfte Frau wurde aktiv von ihrem betreuenden Arzt über Hygienemassnahmen zur Verhinderung von CMV-Infektionen in der Schwangerschaft informiert. Somit weist die ärztliche Information viel Potenzial zur Optimierung auf.9 Dabei zeigt eine ganze Reihe von Studien, dass ein Risikobewusstsein und die Anwendung von Hygieneregeln zu einer signifikanten Reduktion des Risikos einer CMV-Serokonversion führen können.10, 11 Daher sollte jede Schwangere im Rahmen der Beratungen bei der ersten Kontrolle über die Risiken einer CMV-Infektion, Infektionswege und empfohlene Hygienemassnahmen informiert werden und eine Arbeitsanamnese erfolgen. Da das Hauptreservoir Kleinkinder sind, gilt es vor allem, die Inokulation von kindlichen Körpersekreten zu vermeiden. Hierbei steht eine gute Händehygiene im Vordergrund, besonders nach Kontakt mit kindlichen Sekreten wie dem Wickeln oder Naseputzen. Ausserdem sollte der direkte Kontakt mit Speichel durch Teilen von Essen oder Getränken mit dem Kind vermieden werden (Tab. 1). Bereits eine einfache Reinigung der Hände mit Seife kann das CMV praktisch vollständig eliminieren.12 Alternativ ist auch ein alkoholbasiertes Desinfektionsmittel geeignet. In der Tat wird die Mehrheit der Hygieneregeln von den Schwangeren als gut umsetzbar eingeschätzt.9 Besonderer Erwähnung bedürfen Schwangere mit potenzieller Exposition am Arbeitsplatz. So sollte der berufliche enge Kontakt mit Kleinkindern unter 3 Jahren möglichst vermieden werden. In jedem Fall sollten aber die empfohlenen Hygienemassnahmen sichergestellt und Handschuhe für das Wickeln sowie Desinfektionsmittel vom Arbeitgeber bereitgestellt werden. Wenn dies nach individueller Risikobeurteilung aus betrieblichen Gründen nicht möglich ist, kann ein Beschäftigungsverbot (Nichteignung gemäss Mutterschaftsverordnung) ausgesprochen werden. Im Gegensatz zu vereinzelten Nachbarländern der Schweiz besteht kein generelles Verbot für das Arbeiten mit Kleinkindern. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Gyn_1702_Weblinks_lo_gyn_1702_s28_tab1.jpg" alt="" width="1417" height="607" /> <h2>Diagnostik</h2> Wenn ein klinischer oder sonografischer Verdacht auf eine CMV-Infektion während der Schwangerschaft besteht, sollte zunächst eine serologische Abklärung mittels CMV-IgG und -IgM erfolgen. Die alleinige Bestimmung von IgM reicht hierbei nicht, da diese aufgrund von Kreuzreaktionen mit anderen Herpesviren zu unspezifisch ist. Ergibt sich eine mögliche frische CMV-Infektion, sollte die IgG-Avidität bestimmt werden, die ein Mass für die Güte der Antikörperbindung darstellt, die sich mit zunehmender Dauer der Infektion verbessert, sodass hiermit der Zeitpunkt einer Primärinfektion grob abgeschätzt werden kann (je geringer die Avidität, desto weniger differenziert die Antikörperbindung und zeitnäher die Infektion). Die Referenzwerte sind labor- bzw. kitspezifisch. Während im ersten Trimenon hiermit noch eine relativ gute Trennschärfe besteht, wird diese mit zunehmendem Gestationsalter immer geringer. Optimalerweise kann ein Vergleich mit einer vorhandenen früheren Blutprobe aus einer Serothek Klarheit schaffen. Neben dem klinischen Verdacht auf eine akute CMV-Infektion geben vor allem Auffälligkeiten im Rahmen des fetalen Ultraschalls Grund zur CMV-Diagnostik. Aufgrund der Dauer der plazentaren taren Transmission von der mütterlichen Infektion bis zur fetalen Infektion können sonografische Auffälligkeiten erst in einem Intervall von frühestens 6–8 Wochen, häufig deutlich später erwartet werden. Dies erschwert eine Prognoseeinschätzung erheblich. Typische frühe, unspezifische Zeichen einer fetalen CMV-Infektion können eine Plazentomegalie, verursacht durch eine Plazentitis, ein echogener Darm und ein (transientes) Oligohydramnion sein. Später können eine Hepatosplenomegalie, IUGR, Hydrops und Kalzifikationen auftreten. Typisch für eine bereits länger bestehende Infektion sind zudem zerebrale Auffälligkeiten wie Ventrikulomegalie, Mikrozephalie und intrazerebrale Verkalkungen (Abb. 1, 2). Der Nachweis einer intrauterinen Transmission kann schliesslich mittels Amniozentese und CMV-PCR-Nachweis im Fruchtwasser erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Intervall zwischen primärer mütterlicher Infektion und Transmission mit fetaler Ausscheidung von CMV über den Urin 6–8 Wochen beträgt und eine invasive Diagnostik frühestens ab der 20.–21. Schwangerschaftswoche (SSW) empfohlen ist, um falsch negative Befunde zu vermeiden. Der positiv prädiktive Wert liegt hierbei bei >99 % , der negativ prädiktive Wert bei ca. 94 % . Die Vor- und Nachteile bzw. die Konsequenzen des Ergebnisses der Amniozentese für die Eltern sollten im Vorfeld detailliert besprochen werden, insbesondere im Falle fehlender sonografischer Auffälligkeiten, da hier mehrheitlich eine gute Prognose zu erwarten ist. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Gyn_1702_Weblinks_lo_gyn_1702_s29_abb1+2.jpg" alt="" width="2150" height="903" /> <h2>Prognoseeinschätzung</h2> Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre haben versucht, eine Prognoseeinschätzung in Abhängigkeit von sonografischen Befunden bei CMV-Infektionen zu machen. So zeigt in einer aktuellen Studie eine unauffällige Sonografie zum Zeitpunkt der Diagnose einer fetalen CMV-Infektion bei 21–23 SSW einen negativen Vorhersagewert von etwa 93 % .13 Andererseits erhöht sich das Risiko für Schäden bei Vorliegen von zerebralen Auffälligkeiten gegenüber extrazerebralen Auffälligkeiten auf das 10-Fache.14 Eine andere kürzlich erschienene Studie zeigte im Falle einer CMV-Infektion im ersten Trimenon in 38 % der Fälle eine sonografische Auffälligkeit, wobei bei Vorliegen von zerebralen sonografischen Auffälligkeiten der positiv prädiktive Wert für schwere neurologische Schäden und/oder bilateralen Hörverlust bei 80 % lag.15 Demnach kann bei entsprechend vorhandener sonografischer Expertise eine relativ gute Prognoseeinschätzung gemacht werden. Diese wird allerdings eingeschränkt, einerseits durch die Abhängigkeit des Auftretens von Auffälligkeiten vom Schwangerschaftsalter, andererseits können insbesondere mildere Formen kognitiver Einschränkungen oder Einschränkungen des Hörvermögens auch bei unauffälligen Befunden nicht sicher ausgeschlossen werden. Ein fetales MRI kann in manchen Fällen die Diagnostik ergänzen.16 <h2>Therapieoptionen?</h2> Trotz intensiver Bemühungen stehen aktuell keine etablierten Möglichkeiten einer intrauterinen Transmissionsprophylaxe oder Therapie bei mütterlicher CMVInfektion zur Verfügung. Zwei mögliche Behandlungsansätze wurden über die letzten Jahre intensiv untersucht: die passive Immunisierung mittels Hyperimmunglobulin (HIG) und die antivirale Therapie mit Valaciclovir. Während initiale nicht randomisierte Studien hinsichtlich der Hyperimmunglobuline sowohl für die Transmissionsprophylaxe als auch für die intrauterine Therapie sehr vielversprechende Resultate brachten17 und diese in der Folge zunehmend eingesetzt wurden, konnte eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie diese Effekte leider nicht in diesem Masse bestätigen.18 Zudem zeigte sich in der Therapiegruppe eine erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen (insbesondere Frühgeburtlichkeit), sodass aktuell eine Behandlung mit HIG in der Routine nicht empfohlen ist. Für eine intrauterine Behandlung mit Valaciclovir sprechen Argumente wie eine gute Plazentagängigkeit, eine nachgewiesene Effektivität gegenüber CMV und fehlende Genotoxizität. In einer Beobachtungsstudie konnte unter strengen Einschlusskriterien (extrazerebrale oder milde zerebrale sonografische Auffälligkeiten bei 43 Feten im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv die Rate symptomatischer Neugeborener halbiert werden.19 Wenngleich dieser Ansatz vielversprechend ist, sind weitere kontrollierte Studien und Erkenntnisse zu diesem Behandlungsansatz erforderlich, sodass auch diese Therapie aktuell nicht empfohlen ist. Im Falle eines Behandlungsversuchs ausserhalb von Studienbedingungen sollten eine detaillierte Information über die sehr begrenzte Evidenz der Therapieeffekte, mögliche Nebenwirkungen und weitere Unbekannte und damit eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Weitere Studien zu diesen Substanzen laufen aktuell. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Hyde TB et al.: Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol 2010; 20: 311-26 2 RKI: RKI-Ratgeber für Ärzte – Zytomegalievirus- Infektion. www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/ Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html (Zugriff 12. 12. 2015) 3 AWMF: Detail. www.awmf.org/leitlinien/detail/ ll/093-001.html (Zugriff: 12. 12. 2015) 4 Picone O et al.: A series of 238 cytomegalovirus primary infections during pregnancy: description and outcome. Prenat Diagn 2013; 33: 751-8 5 Britt W: Controversies in the natural history of congenital human cytomegalovirus infection: the paradox of infection and disease in offspring of women with immunity prior to pregnancy. Med Microbiol Immunol (Berl) 2015; 204: 263-71 6 Dollard SC et al.: New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007; 17: 355-63 7 Manicklal S et al.: The ‘silent’ global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26: 86-102 8 Rawlinson WD et al.: Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017; 17: e177-88 9 Willame A et al.: Awareness of cytomegalovirus infection among pregnant women in Geneva, Switzerland: a cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health 2015; 12: 15285-97 10 Hamilton ST et al.: Prevention of congenital cytomegalovirus complications by maternal and neonatal treatments: a systematic review. Rev Med Virol 2014; 24: 420-33 11 Revello MG et al.: Prevention of primary cytomegalovirus infection in pregnancy. EBioMedicine 2015; 2: 1205-10 12 Stowell JD et al.: Cytomegalovirus survival and transferability and the effectiveness of common hand-washing agents against cytomegalovirus on live human hands. Appl Environ Microbiol 2014; 80: 455-61 13 Leruez-Ville M et al.: Feasibility of predicting the outcome of fetal infection with cytomegalovirus at the time of prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 342.e1-9 14 Benoist G et al.: The prognostic value of ultrasound abnormalities and biological parameters in blood of fetuses infected with cytomegalovirus. BJOG 2008; 115: 823-9 15 Leyder M et al.: Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 638.e1-8 16 Picone O et al.: Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection. Prenat Diagn 2008; 28: 753-8 17 Nigro G et al. & Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group: Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005; 353: 1350-62 18 Revello MG et al.: A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med 2014; 370: 1316-26 19 Leruez-Ville M et al.: In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 462.e1-10 </div>

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