Wie sicher ist das Wehenmittel Cytotec®?

Kindlicher Hirnschaden, Wehenstürme mit Rupturen von Uterus und Vagina, Blutungen, Verlust der Gebärmutter und Todesfälle – Ärzte in Deutschland müssen sich rechtfertigen, warum sie das Wehenmittel Cytotec® geben und darüber nicht ausreichend aufklären. Experten aus Österreich sehen keinen Grund dafür, das Präparat zu verabreichen, doch ist es nicht auszuschliessen, dass Kollegen das Mittel auch dort einsetzen. Die Diskussion zeigt auch auf, woran es hapert: Seit Jahren haben es Geburtshelfer verabsäumt, die Leitlinie für die Einleitungen von Geburten zu aktualisieren und klare Anweisungen zu den einzelnen Präparaten zu geben.

Mehr als 40% aller Schwangeren gebären nach dem errechneten Geburtstermin. Bei vielen von ihnen wird die Geburt eingeleitet – in der Schweiz und in Österreich bei rund jeder vierten und in Deutschland bei mehr als jeder dritten Gebärenden. Bleibt das Kind zu lange im Mutterleib, könnte es zu gross werden und sich selbst oder die Mutter während der Geburt verletzen. Ein Sauerstoffmangel droht, der zu schweren Hirnschäden beim Kind führen kann; im Extremfall stirbt es noch vor der Geburt. Die Geburt lässt sich mit verschiedenen Arzneien einleiten. Um das Präparat Cytotec® mit dem Wirkstoff Misoprostol ist kürzlich in Deutschland eine heftige Diskussion entbrannt, die aber auch Schwangere und Geburtshelfer in der Schweiz und Österreich beschäftigt. Auslöser waren Zeitungsberichte^1,2 über offenbar schwere Komplikationen und sogar mögliche Todesfälle im Zusammenhang mit Cytotec®. Frauen, Anwälte und Gutachter werfen Ärzten vor, sie würden das Medikament einsetzen, obwohl es Frau und Kind schade. «Cytotec® – bei uns in Österreich heisst es Cyprostol® – löst enorm gut Wehen aus, ist aber gerade auch deshalb gefährlich», sagt Prof. Peter Husslein, Vorstand der Universitätsklinik für Frauenheilkunde in Wien. «Ich sehe keinen Grund, es einzusetzen, und finde es ethisch bedenklich.»

Cytotec® ist nämlich nicht zur Einleitung von Geburten zugelassen, sondern nur zur Behandlung und Vorbeugung von gastroduodenalen Ulzera. In Deutschland hat die Firma Cytotec® 2006 vom Markt genommen. Zu den Gründen will sich der Hersteller nicht äussern. Das Präparat kann dort aus dem Ausland importiert werden. In der Schweiz und in Österreich sind Cytotec® beziehungsweise Cyprostol® auf dem Markt, beide enthalten jeweils 200µg des Prostaglandin-E1-Analogons Misoprostol. Durch Zufall wurde vor vielen Jahren beobachtet, dass sich durch Misoprostol die Gebärmutter kontrahiert, und Ärzte begannen, es als Wehenmittel einzusetzen. Verabreicht man es Schwangeren, ist das ein Einsatz ausserhalb der vorgegebenen Bestimmung. So ein Off-Label-Use ist gesetzlich möglich und sogar manchmal sinnvoll, etwa gegen manche Tumoren. Zur Geburtseinleitung halte er Off-Label-Use aber nicht für gerechtfertigt, sagt Husslein. «Denn es gibt andere, zugelassene Präparate.» Er habe seit Jahren das Gefühl, dass Kollegen in Deutschland das Thema ignorieren oder herunterspielen.

«Irritiert» über die negative Berichterstattung

In der Schweiz sorgte Cytotec® vor einigen Jahren für Schlagzeilen. 2004 wurde der Leiter der Frauenklinik angeklagt, weil im Zusammenhang mit Cytotec® ein Baby gestorben war. Es kam zu einer Uterusruptur, die Mutter überlebte. Dem Arzt wurde fahrlässige Tötung und fahrlässige schwere Körperverletzung vorgeworfen. Die Richter sprachen ihn sechs Jahre später jedoch frei: Die Aufklärung der Frau habe ausgereicht, und ungeachtet des Off-Label-Einsatzes habe es sich bei Cytotec® um eine Standardbehandlung gehandelt. Die Frau soll eine Entschädigung von 176000 Franken bekommen haben. «Ein Chef ist verantwortlich für die grundsätzliche Vorgehensweise an seiner Klinik», sagt Husslein. «Ich kann aber nicht beurteilen, ob die Kollegen damals Cytotec® ohne notwendige Vorsichtsmassnahmen gaben oder ob im konkreten Fall die Geburtsbetreuung schuldhaft fahrlässig war.» Was ihn an diesem und ähnlichen Fällen immer wieder ärgere: «Zwischenfälle mit Cytotec® sind schon seit Jahrzehnten bekannt. Aber das wollen viele Kollegen nicht wahrhaben, denn sie versäumen es seit Jahren, für das gefährliche Medikament klare Empfehlungen zu schreiben.»

Kurz nachdem die Zeitungsberichte erschienen waren, ging ein Sturm der Entrüstung unter den Gynäkologen los. Man sei «irritiert» über die einseitige Berichterstattung, hiess es in einer Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe³, die zu einer «unnötigen und gefährlichen Verunsicherung» führe. «In Deutschland wird nicht Cytotec® eingesetzt, sondern ein Misoprostol-Präparat geringerer Dosierung», sagt Prof. Sven Kehl, Leiter der Geburtshilfe an der Universitätsklinik Erlangen, der die Stellungnahme mitverfasst hat. Krankenhausapotheken können geringer dosierte Misoprostol-Tabletten herstellen – auch das wäre vermutlich ein Off-Label-Use.

Hirnschäden und Wehenstürme

Doch in Deutschland wurde und wird Cytotec® offenbar häufig eingesetzt. Von 2010 bis zur Berichterstattung im Februar 2020 wurden dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nur 15 Verdachtsfälle von zum Teil schweren Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Cytotec® gemeldet, aber dann gingen die Meldungen sprunghaft in die Höhe. Seitdem wurden dem Amt bis heute 357 Fälle zusätzlich berichtet, die zum Teil schon Jahre her sind. Es ist von vorzeitigem Blasensprung die Rede, nicht behandelbarer Bradykardie beim Neugeborenen, kindlichem Hirnschaden, Wehenstürmen mit Rupturen von Uterus und Vagina, Blutungen, Verlust der Gebärmutter und mehr. «Jedes Medikament zur Geburtseinleitung kann schwere Nebenwirkungen verursachen, auch die zugelassenen», sagt Prof. Daniel Surbek, Chefarzt Geburtshilfe und feto-maternale Medizin an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde in Bern. «Wichtig ist, dass der Arzt die Frau über einen Off-Label-Einsatz aufklärt und ihr sagt, was für Alternativen es gibt.»

Schweizerische und österreichische Kollegen setzen Cytotec® beziehungsweise Cyprostol® offenbar weniger häufig ein oder sie passen besser auf. Der Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic wurden von 1997 bis 2019 insgesamt nur 128 unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Cytotec® gemeldet. Davon dürften 85 bis 90% aus dem Bereich der Gynäkologie stammen. Zwischen Anfang 2020 und Juni 2020 kamen sieben Meldungen hinzu, darunter eine als «serious» kategorisiert. In Österreich erhielt die Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) in den letzten Jahren 16 Meldungen zu Misoprostol, jedoch stand keine dieser Meldungen in Zusammenhang mit der Indikation Weheneinleitung.

Bei all diesen Meldungen darf man nicht vergessen: Sie sind freiwillig und so manch ein Kollege meldet Zwischenfälle vielleicht nicht den Behörden.

Den Berichten ist zu entnehmen, dass Cytotec® im Rahmen von Geburtseinleitungen gegeben wurde, und zwar häufig als Teildosen der Cytotec®-Tablette, die 200 Mikrogramm Misoprostol enthält. Die Tablette lässt sich aber nicht präzise teilen. Einige Frauen haben Cytotec® auch über den After oder unter der Zunge verabreicht bekommen. Das kann zu ungenauer Dosierung führen. Dass Cytotec® für die vielen Zwischenfälle in Deutschland verantwortlich ist, ist nicht bewiesen. «Ich halte das aber für sehr wahrscheinlich», sagt Husslein, der als Gutachter mehrere Fälle aus Deutschland beurteilt hat. «Es kommen meist einige Probleme zusammen: Die Kollegen haben Cytotec® zu hoch dosiert, es dann gegeben, wenn schon Wehen da waren, und hinzu kommt ein schlechtes Management in den Kliniken.»

Das BfArM schreibt einen Warnbrief

Misoprostol ist ein Prostaglandin-E1-Analogon und prinzipiell nicht schlecht. Es wirkt zur Geburtseinleitung und auch die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt die Tabletten – allerdings in einer Dosierung von 25µg. Es gibt andere, zugelassene Präparate mit Prostaglandin E2, die in Form von Tabletten, Gel oder einer Art Tampon in die Scheide eingeführt werden (Tab.1). Wenn es Alternativen gibt, warum verwenden Ärzte dann trotzdem Cytotec®? «Weil es viel stärker wirkt, kann man es auch einsetzen, wenn der Gebärmutterhals noch nicht so weich und geburtsbereit ist», erklärt Husslein. «Ausserdem ist es billiger und man kann damit die Kaiserschnittrate niedrig halten – das ist offenbar das Ziel vieler Kliniken in Deutschland.»

Das BfArM in Deutschland scheint alarmiert zu sein. «Nachdem uns die zahlreichen Verdachtsfälle gemeldet wurden, haben wir die Ärzte in einem Rote-Hand-Brief⁴ nochmals dringend darauf hingewiesen, dass Cytotec® nicht zur Geburtseinleitung zugelassen ist», sagt BfArM-Pressesprecher Maik Pommer, «und dass die Tabletten nicht für eine Teilung konzipiert und lediglich oral einzunehmen sind.» Er habe zwar keine Zahlen, sagt Daniel Surbek aus Bern, «aber es besteht klar die Tendenz, dass Cytotec® in der Schweiz immer weniger eingesetzt wird». Grund dafür sei neben der fehlenden Zulassung und der Schwierigkeit, das Mittel korrekt zu dosieren, dass die Erfolgsrate in Bezug auf die Einleitung genauso hoch sei wie mit zugelassenen Prostaglandinen. Cytotec® werde auch in der Schweiz diskutiert, aber nicht so brennend wie zurzeit in Deutschland, sagt Surbek. «Dennoch sind wir alarmiert durch die vielen Verdachtsfälle in Deutschland und den Rote-Hand-Brief des BfArM.»

Von betroffenen Frauen ist zu hören, man habe ihnen weder Off-Label-Einsatz noch potenzielle Risiken erklärt. «Das glaube ich gerne», sagt Husslein. «Der Arzt müsste der Schwangeren offen sagen: Hier habe ich ein Medikament, das nicht zugelassen ist, aber super wirkt. Deshalb hat es auch in Einzelfällen schlimme Nebenwirkungen. Welche Frau wäre dann noch bereit, Cytotec® zu schlucken?»

Möglicherweise löst sich das Problem von selbst. In Skandinavien und Frankreich ist eine 25-µg-Tablette Misoprostol schon länger auf dem Markt. Der Hersteller hat den Antrag auf Zulassung in Deutschland gestellt und erwartet sie noch in diesem Jahr. «Ich habe nur Sorge, dass die Frauen jetzt so verängstigt sind, dass sie das gar nicht wollen», sagt der Erlanger Gynäkologe Sven Kehl. «Dabei ist es in dieser Dosierung ein sehr gutes Medikament. Die Nebenwirkungen sind kein Problem von Misoprostol, sondern eine Folge der falschen Anwendung.»

Einleiten ab 41. oder 42. Woche?

Abgesehen von Misoprostol, gibt es noch andere Methoden; z. B. Ballonkatheter, die den Gebärmutterhals komprimieren, einen «Wehen-Cocktail» – dessen Wirksamkeit übrigens auch nicht belegt ist – oder den «Wehen-Tropf», wenn die Geburt schon weiter vorangeschritten ist. «Egal, was der Arzt vorschlägt – ich würde immer auf eine ausführliche und verständliche Aufklärung bestehen», sagt Husslein. Das betrifft auch die Frage, ab wann man einleiten sollte.

Bisher gibt es für Frauen mit unkomplizierter Schwangerschaft keine klare Regel. Studien zeigen, dass das Risiko für Kind und Mutter ab 42 Wochen steigt. Forschern aus Göteborg reichten diese Daten nicht. Sie starteten eine Studie⁵ mit mehr als 10000 Schwangeren ab der 41. Woche. Die Studie wurde im November 2019 veröffentlicht. Sie wurde nach der 2760. Geburt abgebrochen, da in der Gruppe, in der erst nach 42 Wochen eingeleitet wurde, sechs Babys verstorben waren. Von den Babys der Frauen, bei denen die Geburt schon nach 41 Wochen eingeleitet wurde, starb keines. Daniel Surbek aus Bern überraschte das nicht. «Ich habe mich aber gewundert, dass die Ethikkommission die Studie bewilligt hat. Für uns war die bisherige Datenlage ausreichend und deshalb haben wir schon 2014 empfohlen, ab 41 Wochen einzuleiten.»

Für den Erlanger Sven Kehl waren die neuen Daten hingegen wichtig. «So furchtbar der Tod der sechs Babys in Schweden ist: Ich halte es für gerechtfertigt, dass die Kollegen das Thema nochmals untersuchen wollten», sagt er. Denn frühere Studien bergen Fehlerquellen. Eine davon ist, dass die Studien zum Teil Daten aus den 1960er- bis 1980er-Jahren analysierten. «Damals konnte man den Geburtstermin noch nicht so genau bestimmen», sagt Kehl. So waren in den früheren Studien vielleicht einige der Föten älter oder jünger als berechnet, was das Ergebnis verfälscht haben könnte. Heute kontrolliert man ja nach acht bis zwölf Wochen mittels Ultraschall, ob die Grösse des Fötus dem berechneten Alter entspricht. Ist das nicht der Fall, korrigiert man den Termin.

Grosszügigere Kaiserschnitt-Indikation?

Manche Gynäkologen empfehlen sogar, noch früher einzuleiten. Ein Argument dagegen ist aber, dass die Ärzte dann eher einen Kaiserschnitt machen müssen, weil der Gebärmutterhals noch nicht geburtsbereit ist. Das haben jedoch amerikanische Forscher kürzlich in einer Untersuchung⁶ mit 650409 Schwangeren widerlegt. Eine Einleitung schon nach 39 Wochen führte weder zu mehr Kaiserschnitten noch ging es den Kindern damit schlechter. Auch gab es nicht mehr Todesfälle.

Surbek würde dennoch nicht jeder Frau eine frühe Einleitung empfehlen: «Das hängt ganz von der individuellen Situation ab.» Einer 40-Jährigen am Geburtstermin, die Beschwerden hat, würde er eher dazu raten als einer jungen Erstgebärenden ohne Beschwerden mit unreifem Gebärmutterhals. Der Wiener Geburtshelfer Husslein würde seinen deutschen Kollegen wünschen, dass das «Anti-Kaiserschnitt-Pendel» mal wieder in die andere Richtung gehe. «Wir haben immer mehr ältere Schwangere, für die es das erste Kind ist, und dann oftmals auch nach einer jahrelangen Fruchtbarkeitsbehandlung. Warum sind wir hier nicht grosszügiger mit einem gut geplanten Kaiserschnitt, statt sie einem Risiko durch eine Einleitung auszusetzen?»

Gynäkologen sind gerade dabei, die AWMF-Leitlinie «Vorgehen bei Terminüberschreitung und Übertragung» von 2014⁷ zu aktualisieren; sie wird in die neue Leitlinie «Geburtseinleitung» integriert. Die derzeitige Diskussion über Cyototec® und womöglich so manch einen Zwischenfall hätte man vielleicht vermeiden können, wenn die Kollegen in Deutschland schon vor Jahren klar in der Leitlinie beschrieben hätten, welches Präparat man wie gibt und dass die Anwendung von Cytotec® ganz klar ein Off-Label-Einsatz ist, so wie das Schweizer Gynäkologen schon seit 2011 handhaben.⁸ Nicht nur die Patientin und ihr Kind bringt man mit fehlenden konkreten Anweisungen in Gefahr, sondern auch den eigenen Ruf.

Bericht:
Dr. med. Felicitas Witte

Literatur: