Die Radiotherapie beim Mammakarzinom nach Sentinellymphknoten-Resektion

Wann soll die Axilla nach brusterhaltender Chirurgie mitbestrahlt werden?

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Daniel R. Zwahlen, MBA

Institutsdirektor und Chefarzt Radio-Onkologie Kantonsspital Graubünden E-Mail: daniel.zwahlen@ksgr.ch

13.07.2017

Aktuell geben nicht nur die Studienresultate zu Indikationen und verkürzten Therapieschemata der postoperativen Radiotherapie beim Mammakarzinom zu reden, sondern auch die Frage, inwieweit die Axilla und der regionäre Lymphabfluss einschliesslich des Mammaria-interna-Abflussgebietes in das Radiotherapiefeld einbezogen werden sollen. <hr /> Historisch gesehen war der Therapieplan nach durchgeführter ausgedehnter Dissektion der Axilla klar vorgegeben.1 Patientinnen ohne Befall von axillären Lymphknoten wurden bei Vorliegen von anderen Risikofaktoren alleine mittels Tangentenbestrahlung der betroffenen operierten Mamma oder Thoraxwand behandelt. Andererseits entschied man sich beim Vorliegen von befallenen axillären Lymphknoten, unter Berücksichtigung der Anzahl und der Risikofaktoren für ein erhöhtes lokoregionäres Rezidiv, die Axillaregion mitzubestrahlen und vermehrte Langzeittoxizitäten in Kauf zu nehmen, jedoch ohne klare Evidenz, dass die Chirurgie der Axilla einen direkten Überlebensvorteil erbrachte. Dieses über Jahrzehnte praktizierte Vorgehen hat sich seit der Einführung der Sentinellymphknoten-Resektion bei klinisch nodal-negativen Patientinnen grundlegend geändert. Die Sentinellymphknoten-Resektion ist zum Standard geworden, um zu bestimmen, ob bei Patientinnen ein regionärer Lymphknotenbefall vorliegt, und hat die Dissektion der Axilla abgelöst.2 Selbst bei positiven Sentinellymphknoten ist es bei Patientinnen mit Mammakarzinom und brusterhaltendem Therapiekonzept mit niedrigem Risiko für ein Rezidiv nicht mehr zwingend gefordert, eine axilläre Dissektion durchzuführen.3 Der Vorteil für die Patientinnen ist offenkundig: Ohne Chirurgie in der Axilla treten weniger postoperative Folgeschäden wie das Lymphödem auf, was die Lebensqualität der betroffenen Frauen deutlich verbessert. Dieses Vorgehen ist aber für die Art und Weise, wie die postoperative Radiotherapie beim lokalisierten Mammakarzinom durchgeführt wird, nicht ohne Auswirkungen geblieben. Beim Wegfall der axillären Lymphonodektomie mussten die Kriterien, ob eine Patientin von einer Radiotherapie der Lymphabflusswege profitiert, und die Risiken neu definiert und in klinischen Studien erarbeitet werden. <h2>Vorgehen bei positiven Sentinellymphknoten ohne Axilladissektion – Konsequenzen für die Radiotherapie</h2> Die Diskussion und Entscheidungshilfen zur Frage, ob die Radiotherapie beim Mammakarzinom bei Vorliegen von positiven Sentinellymphknoten auf die Axilla ausgedehnt werden soll, basieren im Wesentlichen auf drei in den letzten sechs Jahren publizierten Phase-III-Studien (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1704_Weblinks_s39.jpg" alt="" width="2151" height="1544" /> <h2>a) ACOSOG-Z0011-Studie:4 Axilladissektion oder Beobachten. «Primum non nocere»</h2> Das Ziel der Z0011-Studie bestand darin, den Einfluss der kompletten Axilladissektion bei Vorliegen von positiven Sentinellymphknoten und klinisch unauffälliger Axilla auf das Gesamtüberleben zu untersuchen. Diese Studie mit einem «non-inferiority design» schloss insgesamt 891 von 1900 geplanten Patientinnen mit brusterhaltendem Therapiekonzept ein. Die Studie wurde aus statistischen Gründen aufgrund einer zu geringen Sterberate frühzeitig beendet. Die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen hatten eine klinisch unauffällige Axilla, cT1/cT2-Tumoren und ein bis zwei histologisch befallene Sentinellymphknoten. Die Radiotherapie der Mamma sollte über tangentiale Felder ohne Einschluss der Lymphabflusswege erfolgen, was als Ausschlusskriterium galt. Die Art der Systemtherapie und der endokrinen Therapie war nicht vorgegeben, die Systemtherapie wurde jedoch bei über 95 % der eingeschlossenen Patientinnen durchgeführt und eine Kombination aus Anthrazyklinen und Taxanen gewählt. Im Therapiearm mit Axilladissektion (n=445) mussten mindestens zehn Lymphknoten entfernt werden. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6,3 Jahren zeigten sich keine Unterschiede – sowohl im 5-Jahres-Überleben (Axilla: 91,8 % vs. Sentinel: 92,5 % ) als auch im rezidivfreien Überleben (82,2 % vs. 83,9 % ). Als signifikanter Unterschied zeigten sich jedoch sowohl eine höhere Rate an chirurgischen Komplikationen nach Axilladissektion als auch vermehrt Lymphödeme. Kritik an dieser Studie gab es vor allem in Bezug auf die Tatsache, dass der primäre Endpunkt nicht erreicht worden und das Rezidivrisiko der eingeschlossenen Patientinnen gering gewesen war. Somit war es nicht erstaunlich, dass in der Gruppe der Patientinnen mit zusätzlicher Axilladissektion kaum noch zusätzliche Lymphknoten gefunden wurden. Ein weiterer Schwachpunkt der Studie war die Tatsache, dass es für die Tangentenbestrahlung keine Qualitätsanforderungen gab und die kraniokaudale Feldausdehnung nicht definiert war. <h2>b) NCIC-CTG-MA.20-Studie:5 Axilladissektion und Radiotherapie. «Mehr ist besser, oder doch nicht?»</h2> Diese Studie hat die Frage getestet, ob eine zur Ganzbrustbestrahlung zusätzliche Radiotherapie des gesamten Lymphabflussgebietes (Axilla, supraklavikular und Mammaria interna) bei Patientinnen mit brusterhaltender Chirurgie und adjuvanter Systemtherapie einen Überlebensvorteil ergibt. Es wurden 1832 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Als Einschlusskriterien galten die brusterhaltende Chirurgie mit positiven Lymphknoten (1–3 Lymphknoten positiv: 85 % , >3 Lymphknoten positiv: 5 % ) anhand der Sentinelmethode oder Axilladissektion (96 % der Patientinnen!) oder mit negativen Lymphknoten (cN0 high-risk: 10 % ), aber mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Tumoren grösser 5cm oder Tumoren grösser 2cm und weniger als 10 Lymphknoten in der Axilladissektion und mindestens G3-Differenzierung oder Östrogenrezeptor-negativ oder lymphovaskuläre Invasion. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 9,5 Jahren zeigte sich kein Unterschied im 10-Jahres-Überleben (Mamma plus gesamter Lymphabfluss: 82,8 % vs. Mamma alleine: 81,8 % ). Ein kleiner signifikanter Vorteil von 5 % zeigte sich im rezidivfreien Überleben (82 % vs. 77 % ). Wie zu erwarten waren bei den Patientinnen mit Lymphabflussbestrahlung eine erhöhte Rate an akuter Pneumonitis (1,2 % vs. 0,2 % ) und vermehrte chronische Arm-Lymphödeme (8,4 % vs. 4,5 % ) zu verzeichnen. Als Diskussionspunkt bei dieser Studie kann angebracht werden, dass der primäre Endpunkt negativ ausgefallen ist und sich berechtigterweise die Frage stellt, ob die erhöhte Rate an Nebenwirkungen durch eine ausgedehntere Radiotherapie in Kauf genommen werden soll – bei sich in Zukunft ständig verbessernder Systemtherapie. Eine weitere Frage, welche diese Studie nicht beantworten kann, ist, was dies für Patientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie im Hinblick auf die Radiotherapie der Axilla bedeutet. <h2>c) EORTC-10981-22023-AMAROS-Studie:6 Axilladissektion oder Radiotherapie. «Eine Schwalbe macht noch keinen Sommer.»</h2> Das Ziel dieser «non-inferiority study» war es, herauszufinden, ob die Bestrahlung der Axilla nach Sentinellymphknoten-Resektion einer Axilladissektion bezüglich der regionären Tumorkontrolle gleichwertig ist, aber weniger Nebenwirkungen mit sich bringt. 4823 Patientinnen mit cT1/cT2-Tumoren und klinisch negativer Axilla waren in die Studie eingeschlossen worden. 82 % der Patientinnen wurden brusterhaltend operiert, bei 175 erfolgte die Mastektomie. Patientinnen («intention-to-treat», n=1425) mit positiven Sentinellymphknoten (1–3 Lymphknoten positiv: 99 % , 1 Lymphknoten positiv: 75 % ) wurden randomisiert in die Gruppen Axilladissektion (n=744) und Radiotherapie der Axilla (n=681). Eine Systemtherapie (Chemotherapie und/oder endokrine Therapie) wurde 90 % dieser Patientinnen verabreicht. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6,1 Jahren zeigte sich kein Unterschied in der Rate an Rückfällen in der Axilla (Axilladissektion: 0,43 % vs. Radiotherapie Axilla: 1,19 % ). Als signifikante Unterschiede zeigten sich aber höhere Raten an ipsilateralen Lymphödemen nach Axilladissektion nach einem (28 % vs. 15 % ), drei (23 % vs. 14 % ) und fünf Jahren (23 % vs. 11 % ) gegenüber der Radiotherapie der Axilla. Als Kritikpunkt zu dieser Studie kann angebracht werden, dass der geplante «non-inferiority test» aufgrund von zu wenigen Ereignissen fehlschlug und die Power der Studie zu gering war, wohl auch wegen der noch kurzen medianen Beobachtungszeit von 6,1 Jahren. Für die definitive Antwort auf die Frage, welche die bessere Therapieoption für Patientinnen nach brusterhaltender Chirurgie betreffend die axilläre Tumorkontrolle ist, muss erst auf die Analyse der Langzeitresultate gewartet werden. <h2>Schlussfolgerungen</h2> Wer aus den oben genannten drei Studien eine klare Antwort darauf erwartet, ob und wie die Radiotherapie der Axilla nach Sentinellymphknoten-Resektion mit ein bis drei positiven Lymphknoten und brusterhaltender Chirurgie durchgeführt werden soll, muss leider enttäuscht werden, denn alle drei Studien haben den primären Studienendpunkt verfehlt. Vielmehr ist es die Erkenntnis, dass das Zusammenspiel zwischen Gewichten des Risikos des mikroskopischen Befalls der regionären Lymphknoten und die durch die zusätzliche Radiotherapie der Axilla verursachten Nebenwirkungen über eine erfolgreiche Tumorkontrolle entscheiden. Klar ist auch, dass der Schlüssel zur Beantwortung dieser Frage im besseren Verständnis der Tumorbiologie liegt und nicht in der Anzahl der befallenen Lymphknoten. Folgende Schlussfolgerungen können aber gezogen werden: <ul> <li>Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil – wie in der Z0011-Studie beschrieben – können bei Befall von einem bis zwei Sentinellymphknoten unter adäquater Systemtherapie ohne zusätzliche Radiotherapie der Axilla behandelt werden, unter der Voraussetzung, dass die Lymphabflussgebiete in Level I und II eingeschlossen werden («hohe Tangente»). Ob Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil trotzdem von einer Radiotherapie der Axilla profitieren – wie in der AMAROS-Studie erwähnt –, bleibt anhand der bisher publizierten Resultate unklar. Gewiss ist jedoch, dass mit der Radiotherapie der Axilla das Risiko für Nebenwirkungen zu- und die Lebensqualität abnimmt, wenn auch weniger stark als nach Axilladissektion.</li> <li>Patientinnen mit einem ungünstigen Risikoprofil wie in der MA.20-Studie, d.h. mit einem Risiko für einen weiteren Lymphknotenbefall von über 30 % trotz Axilladissektion oder bei ungünstiger Tumorbiologie (cN0 high-risk), profitieren von einer Radiotherapie der regionären Lymphknotenstationen einschliesslich des Mammaria-interna-Abflussgebietes.7, 8 Da nur 4 % der Patientinnen keine Axilladissektion erhalten haben, sind die Resultate lediglich bedingt auf Patientinnen anwendbar, die nur eine Sentinellymphknoten-Resektion erhalten haben.</li> <li>Es gilt weiterhin, dass ab vier befallenen Lymphknoten eine Radiotherapie der Lymphabflusswege obligat ist.9, 10</li> <li>Unbestritten bleibt auch die Tatsache, dass der multidisziplinäre Weg mit adjuvanter Systemtherapie und postoperativer Radiotherapie der Mamma das lokoregionäre Rezidivrisiko reduziert und die Brustkrebsmortalität senkt.11</li> </ul> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Recht A, Houlihan MJ: Axillary lymph nodes and breast cancer: a review. Cancer 1995; 76(9): 1491-512 2 Krag DN et al: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(10): 927-33 3 Galimberti V et al: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14(4): 297-305 4 Giuliano AE et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305(6): 569-75 5 Whelan TJ et al: Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med 2015; 373(4): 307-16 6 Donker M et al: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15(12): 1303-10 7 Haffty BG et al: Positive sentinel nodes without axillary dissection: implications for the radiation oncologist. J Clin Oncol 2011; 29(34): 4479-81 8 Shah C, Vicini FA: Regional nodal irradiation: moving beyond overall survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94(1): 208-9 9 Fehm T, Wallwiener D: Axillary dissection vs. no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: implications for the radiation oncologist. Strahlenther Onkol 2012; 188(12): 1155-6 10 Sautter-Bihl ML et al: DEGRO practical guidelines: radiotherapy of breast cancer III – radiotherapy of the lymphatic pathways. Strahlenther Onkol 2014; 190(4): p 342-51 11 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group et al: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378(9804): 1707-16 </div>

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