La perte de poids reste toujours le meilleur traitement en cas de MASLD

La directive commune pour la prise en charge de la maladie stéatosique du foie associée à une dysfonction métabolique (MASLD) de l’European Association for the Study of the Liver (EASL), de l’European Association for the Study of Obesity (EASO) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) fournit des recommandations détaillées pour le diagnostic et la prise en charge de la maladie,¹ et a également fait l’objet d’un débat lors du congrès 2024 de l’EASD.

La maladie stéatosique du foie associée à une dysfonction métabolique («metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease», MASLD) peut être diagnostiquée par imagerie ou biopsie, à condition que des facteurs de risque cardiométaboliques soient présents et qu’une consommation excessive d’alcool puisse être exclue. Si l’histologie révèle la présence d’une inflammation, il s’agit d’une stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH). Lorsque la consommation d’alcool se situe entre 30 et 60g/j chez les hommes et entre 20 et 50g/j chez les femmes, on parle de «metALD», ce qui correspond à une MASLD associée à une consommation accrue d’alcool. Si cette consommation est supérieure, il s’agit d’une maladie alcoolique du foie (ALD).

La MASLD est très fréquente et on estime qu’elle touche actuellement environ 30% de la population générale. Les critères cardiométaboliques pour le diagnostic d’une MASLD sont les mêmes que pour le syndrome métabolique: surpoids ou obésité, prédiabète, diabète, hypertension, triglycérides >1,7mmol/l, HDL-C <1,0mmol/l. La différence avec le syndrome métabolique réside dans le fait qu’un seul de ces critères doit être rempli pour le diagnostic de MASLD, contre trois pour celui de syndrome métabolique. «Presque toutes les personnes atteintes de stéatose hépatique souffrent d’une stéatose hépatique non alcoolique, mais elles sont loin de toutes présenter un syndrome métabolique», a déclaré la professeure Hannele Yki-Järvinen, de l’université d’Helsinki.

Le degré de fibrose comme indicateur d’un risque élevé

Le pronostic de la maladie est déterminé par le degré de fibrose, les degrés 3 et 4 étant associés à la fois à une décompensation hépatique et à une mortalité globale accrue.^2,3 Il ne faut pas oublier que plus de 80% des patient·es atteint·es de MASLD ne décèdent pas d’une maladie du foie, mais principalement d’autres causes cardiovasculaires (CV).⁴ L’identification des patient·es qui doivent être adressé·es à l’hépatologie ou qui nécessitent une prise en charge intensive des facteurs de risque se fait à l’aide du score de fibrose FIB-4, calculé à partir de l’âge des patient·es et des valeurs de laboratoire ASAT, ALAT et de la numération plaquettaire, ainsi que, par la suite, à l’aide d’une élastographie transitoire.

Le professeur Michael Roden du Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), à Düsseldorf, souligne l’influence de la MASLD sur le risque CV. L’incidence des événements CV sévères augmente avec le degré de fibrose (Fig.1).⁵ Une analyse de l’étude EMPA-REG OUTCOME a également montré que la fibrose hépatique était associée à un décès CV et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.⁶

Fig.1: Événements cardiaques sévères en cas de MASH confirmée histologiquement (selon Simon et al. 2021)⁵

Perte de poids par un traitement médicamenteux ou chirurgie bariatrique

La manière la plus judicieuse de traiter la MASLD consiste à réduire l’apport de divers substrats au foie et donc la graisse hépatique. Une perte de poids ou de graisse suffit pour y parvenir.⁷ On peut s’attendre à une réduction de la stéatose à partir d’une perte de 5% du poids corporel et de la MASH ainsi que de la fibrose à partir d’une perte de 7 à 10%. «Plus on peut perdre de poids, mieux c’est pour le foie», ajoute-t-il. Malheureusement, la pratique clinique montre que ces objectifs ne sont pas faciles à atteindre, c’est pourquoi la directive recommande une perte de poids à l’aide d’analogues du GLP-1 ou, le cas échéant, de la chirurgie bariatrique.

Pour cette dernière, une réduction significative et très nette de l’inflammation, de la stéatose et du «ballooning» (signe d’une inflammation progressive) a pu être démontrée – ceci toutefois au prix de risques non négligeables. Si 40% des chirurgies entraînent une amélioration de la fibrose, la fibrose s’aggrave par la suite dans 12% des cas.⁸ À cela s’ajoutent les risques de l’opération elle-même, qui ne doivent pas être sous-estimés, en particulier chez les personnes obèses et multimorbides.

Jusqu’à présent, il n’existe aucun médicament spécifiquement autorisé pour les indications MASLD, MASH, fibrose ou cirrhose en Europe. Cela s’explique notamment par le fait que les organismes de réglementation continuent d’exiger des données de biopsie pour une autorisation. Les GLP-1-RA améliorent le contrôle glycémique et aident à la perte de poids, ce qui en fait l’option la plus évidente dans le traitement de la MASLD.⁹ Malheureusement, les données des études montrent que les GLP-1-RA réduisent la graisse hépatique et l’inflammation, mais n’ont aucun effet sur la fibrose existante, en particulier aux stades avancés.¹⁰ Toutefois, les iSGLT2 semblent également avoir un potentiel. Par exemple, l’empagliflozine en tant que traitement «add-on» a encore permis d’obtenir une réduction significative de la graisse hépatique en cas de diabète très bien contrôlé.¹¹ C’est sur cette base qu’est actuellement menée l’étude COMAT-T2-NASH portant sur l’association empagliflozine plus sémaglutide et des critères d’évaluation hépatiques. En l’absence de données prospectives, il n’est cependant pas encore possible de recommander les iSGLT2 pour la MASLD.

Premier médicament spécifiquement indiqué dans la MASH et disponible depuis peu aux États-Unis, l’agoniste sélectif du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (THR-β) resmetirom est sur le point d’être autorisé en Europe. Le THR-β est présent, entre autres, dans le foie et les reins, et est régulé à la baisse dans la MASH, ce qui affecte la fonction mitochondriale ainsi que la bêta-oxydation des acides gras, et empêche ainsi la fibrose hépatique. Dans les études de phaseIII, le resmetirom a permis de faire disparaître la MASH et d’améliorer la fibrose chez environ un quart des participant·es.¹²

La tolérance du resmetirom dans les études était bonne. «Cependant, il n’est actuellement pas encore totalement établi si l’intervention dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes aura des effets extra-hépatiques à long terme», a déclaré M. Roden.

L’alimentation est importante en cas de maladie du foie avancée

La directive donne des recommandations détaillées sur l’alimentation en cas de maladie du foie avancée. En cas de sarcopénie ou de cirrhose décompensée, il faut par exemple éviter le jeûne intermittent et, au contraire, bien répartir l’apport calorique sur la journée – y compris la collation de fin de soirée. Il convient de veiller à un apport suffisant en protéines. La chirurgie bariatrique entraîne également une perte de poids et une amélioration de la MASH chez les personnes obèses atteint·es d’une maladie du foie avancée. Cependant, une fibrose prononcée persiste chez environ la moitié des patient·es.¹³ «En cas de cirrhose décompensée, la chirurgie bariatrique est contre-indiquée», explique le professeur Frank Tacke de l’hôpital universitaire de la Charité de Berlin. Il en va de même pour les patient·es atteint·es de cirrhose sous sémaglutide.¹⁰

En raison du risque élevé de carcinome hépatocellulaire en cas de fibrose avancée, en particulier de cirrhose, il est recommandé de procéder à un dépistage échographique tous les six mois. Cela est difficile à mettre en œuvre, tant du point de vue de l’adhésion des patient·es que de l’organisation, c’est pourquoi des recherches intensives sont menées pour trouver des scores pertinents. En dernier recours, une transplantation hépatique peut s’avérer nécessaire en cas de cirrhose décompensée ou de carcinome hépatocellulaire.