Invasive Diagnostik nach Ersttrimester-Screening

Ist dank NI PT die invasive Pränataldiagnostik obsolet?

Jatros

Autor:

Dr. Irene Mutz-Dehbalaie

Institut für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck E-Mail: irene.mutz-dehbalaie@i-med.ac.at

07.03.2019

Die nicht invasive pränatale Diagnostik (NIPT, „non-invasive prenatal testing“) erfreut sich seit der Markteinführung 2011 zunehmender Beliebtheit. Dabei wird „cell-free DNA“ (cfDNA), die dem Feten zugeschrieben wird, aus dem mütterlichen Blut extrahiert. Dies ermöglicht, bestimmte Abweichungen des Karyotyps wie z.B. autosomale Trisomien der Chromosomen 13, 18 und 21 sowie Veränderungen der Anzahl an Geschlechtschromosomen zu erkennen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die chromosomalen Störungen, die durch NIPT erkannt werden, nehmen mit steigendem mütterlichem Alter zu und machen im Durchschnitt ca. 70 % der erkennbaren chromosomalen Defekte aus.</li> <li>Ohne Ersttrimester-Screening und invasive Diagnostik bleiben ca. 30 % unerkannt.</li> <li>Das Risiko für einen Schwangerschaftsverlust durch invasive Diagnostik ist niedriger als bisher angenommen.</li> </ul> </div> NIPT wird weltweit in unterschiedlichen Screeningstrategien eingesetzt. In Österreich ist NIPT nicht Teil einer etablierten Screening-Strategie, die Kosten werden von den Versicherungsträgern nicht ersetzt. Die Nachfrage nach dem Test steigt und bei kontinuierlich sinkenden Preisen erfreut sich NIPT zunehmender Beliebtheit. Immer öfter wird die Frage bei auffälligem Ersttrimester-Screening gestellt: &bdquo;Können wir da nicht einfach nur Blut abnehmen? Dann weiß ich ja auch, ob mein Kind gesund ist?!“ Nach anfänglicher Euphorie ist es nun an der Zeit, sich der Limitationen dieser Diagnostik bewusst zu werden. Es besteht sicher die Gefahr, dass sich Frauen und ihre betreuenden Gynäkologen durch NIPT in falscher Sicherheit wiegen bzw. durch falsch positive Befunde verunsichert werden. Auch soll die Detektion anderer chromosomaler Störungen durch den Einsatz des Tests nicht reduziert werden. Geblendet von den exzellenten propagierten Detektionsraten für Trisomie 21, 13 und 18 kann man hier aber auf beiden Seiten den Eindruck gewinnen, dass ein negatives Testergebnis gleichbedeutend mit einer Garantie für ein gesundes Kind sei. Die Performance bezüglich Detektion, falsch positiver und richtig positiver Vorhersagewerte ist wie bei allen Screeningtests stark von der Population abhängig. Je mehr zu detektierende Fälle sich in der zu untersuchenden Population befinden, desto verlässlicher wird der Test. Dies erklärt die Tatsache, dass die durch die Firmen propagierten hohen Detektionsraten und Vorhersagewerte aus Hochrisikokollektiven stammen, bei denen die &bdquo;Lost to followup“- Fälle und Testversager teilweise nicht in die Analysen miteingeschlossen wurden. In der Gesamtbevölkerung, einem Niedrigrisikokollektiv, werden Detektionsraten für Trisomie 21, 13 und 18 von 95,9 % , 77,5 % bzw. 86,5 % sowie positiv prädiktive Werte (PPV) von 81,6 % , 48,8 % bzw. 36,5 % beschrieben.1 Das bedeutet, dass knapp 96 % aller Feten mit Down-Syndrom mittels NIPT entdeckt werden und von den positiven Testergebnissen schlussendlich nur 81,6 % der Feten tatsächlich diese chromosomale Auffälligkeit aufweisen. Bei Testversagen trotz mehrfachen Wiedereinsendens weisen die Feten eine erhöhte Rate an Trisomie 13 und 18 auf, nicht aber an Trisomie 21. In diesen Fällen ist eine akkurate sonografische Abklärung unbedingt anzuraten. <h2>Was trägt zur Verschlechterung der Performance des Tests bei?</h2> Die &bdquo;fetal fraction“ gibt den Anteil der kindlichen DNA an der aus dem mütterlichen Serum gewonnenen Gesamt-DNA an. Eine zu niedrige &bdquo;fetal fraction“ ist der häufigste Grund für Testversagen bzw. inkonklusive Befunde. Bei übergewichtigen Schwangeren z.B. führt eine Erhöhung der freien mütterlichen DNA durch Apoptose im Fettgewebe zu einem niedrigeren Anteil an kindlicher DNA.2 Besondere Beachtung v.a. im Zusammenhang mit invasiver Diagnostik in Form von Chorionzottenbiopsie (CVS) und Fruchtwasserpunktion (Amniozentese, AC) verdienen Mosaikbefunde. In 1–2 % aller Plazenten werden Mosaike, also das gleichzeitige Vorkommen unterschiedlicher Zellen mit abweichenden Karyotypen, festgestellt. Oft sind die Mosaike auf die Plazenta beschränkt und haben keine Auswirkung auf den Feten, sie können aber auch den Schwangerschaftsverlauf aufgrund von häufiger auftretenden Wachstumsrestriktionen negativ beeinflussen. Da die mittels NIPT untersuchte &bdquo;fetale“ DNA nicht vom Feten selbst, sondern von der Apoptose syncytiotrophoblastärer Zellen aus der Plazenta stammt, können positive Testergebnisse lediglich die Mosaikzellen des Chorions anzeigen, die bei Feten möglicherweise nicht vorliegen (&bdquo;confined placenta mosaicism“). Umgekehrt können Mosaike, die nur den Feten betreffen (&bdquo;true fetal mosaicism“) mittels NIPT nicht detektiert werden. Das Verständnis inkonklusiver NIPTBefunde aufgrund vorliegender Plazentamosaike und ihrer Biologie ist essenziell, um die Wahl des diagnostischen Mittels zur invasiven Abklärung richtig zu treffen und die Patientin gut beraten zu können. Grati et al.3 untersuchten anhand von 52 673 Karyogrammen, nach CVS vorliegender Kurzzeit- und Langzeitkultur und Amniozenteseergebnissen die Verteilung von Mosaiken bei Trisomie 21, 13 und 18. Beantwortet wurden die Fragestellungen &bdquo;Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit für ein CVS-Mosaik nach positivem cfDNA-Ergebnis für T21, 18, 13, Monosomie X?“ und &bdquo;Wie oft ist der Fetus tatsächlich betroffen?“ Da CVS nur die Karyotypisierung plazentarer Zellen erlaubt, können nach Amniozentese fetale Zellen untersucht werden. Trisomie 13 und Monosomie X (Morbus Turner) weisen mit 22 bzw. 59 % eine hohe Rate an Mosaikbefunden im CVS-Material nach positivem NIPT-Screening auf. Trisomie 13 wird dann im Fruchtwasser nach Amniozentese nur mehr bei 4 % nachgewiesen, im Unterschied zu Monosomie X, die sich beim Feten dann bei 26 % der Amniozentesen finden lässt. Bei nur 2 bzw. 4 % werden nach positivem NIPT-Screening Mosaike mit Trisomie 21 und Trisomie 18 im CVS-Material nachgewiesen. Die Bestätigung des auffälligen Karyotyps beim Feten erfolgt dann bei 44 % bei Trisomie 21 und bei 14 % bei Trisomie 18. Aus diesen Zahlen lässt sich ableiten, dass bei einem auffälligen Befund in Bezug auf Monosomie X und Trisomie 13 in der NIPT-Diagnostik, aber unauffälligem sonografischem Befund die Abklärung mittels Amniozentese im 2. Trimenon angeboten werden sollte, da die Abklärung mittels CVS häufig einen inkonklusiven Mosaikbefund ergibt. Da Patienten und Pränatalmediziner an einer möglichst frühzeitigen Diagnose interessiert sind, ist die Bestätigung von Trisomie 21 und Trisomie 18 nach positivem NIPT-Ergebnis mittels CVS aufgrund der niedrigen Mosaikrate vertretbar. <h2>Wie hoch ist das risiko, durch niPt allein chromosomale störungen zu übersehen?</h2> Die Detektionsrate von genetischen Veränderungen ist von der angewendeten Diagnostik abhängig. Mittlerweile steht neben der konventionellen Zytogenetik, die eine Auflösung der DNA im Bereich von 5–10 Megabasen erlaubt, die CGHArray(&bdquo; comparative genomic hybridization“, &bdquo;Genchip“)-Analyse zur Verfügung, bei der mittels DNA-Hybridisierungstechnik Abweichungen der Menge an Erbinformation meist im Bereich von 200–500 Kilobasen untersucht werden. Damit können Mikroduplikationen und -deletionen detektiert werden. Je höher die Auflösung dieser Methode, desto häufiger sind Genetiker und Eltern mit nicht interpretierbaren Befunden konfrontiert. Wie in Abb. 1 dargestellt, machen mittels NIPT detektierbare chromosomale Aberrationen wie Trisomie 21, 13 und 18 in starker Abhängigkeit vom mütterlichen Alter im Schnitt ca. 70 % der lichtmikroskopisch erkennbaren chromosomalen Veränderungen aus. 30 % können nur anhand von invasiv gewonnenem Material nachgewiesen werden. Diesbezüglich ist aus epidemiologischer Sicht die Studie von Petersen et al.4 interessant. Hier wurde flächendeckend die dänische Bevölkerung mit 193 638 Ersttrimester-Screenings gescreent – im Unterschied zu zahlreichen Studien, die an High-Risk-Populationen in einem Zentrum durchgeführt wurden. Bei einem Punktionsangebot ab einem Risiko für Trisomie 21 von 1:300 wurde bei 5,3 % eine weitere Abklärung mittels invasiver Diagnostik durchgeführt. 11,0 % der Punktionen ergaben einen abnormalen Karyotyp, 23,4 % davon wären durch NIPT-Analyse nicht erkannt worden. Als unabhängige Risikofaktoren wurden hier noch mütterliches Alter >45 Jahre, erhöhte NT (≥3,5mm) und auffälliges hCG (<0,2 oder ≥5,0MoM) oder PAPP-A <0,2MoM aufgeführt. Dem wird auch in den rezenten Empfehlungen der DEGUM, der ÖGUM, der SGUM und der FMF Deutschland zum Einsatz von Ersttrimester-Screening, früher Fehlbildungsdiagnostik, Screening zellfreier DNA (NIPT) und diagnostischen Punktionen5 Rechnung getragen. Hier werden unabhängig vom Ergebnis der Risikoanalyse im Rahmen des Ersttrimester- Screenings zusätzliche Risikoparameter als Punktionsindikationen angeführt (Abb. 2). Eine auffällige Nackentransparenzmessung wird in diversen Studien mit unterschiedlichen Cut-offs (3mm, 3,5mm, >95. bzw 99. Perzentile) an sehr heterogenen Studiengruppen untersucht. Von diesen Daten kann sicher abgeleitet werden, dass die erhöhte Nackentransparenzdicke mit einem um mindestens 10 % erhöhten Risiko für chromosomale Aberrationen einhergeht, was eine invasive Diagnostik rechtfertigt. Submikroskopische Veränderungen des Erbmaterials, die mittels CGH-Array detektiert werden, werden als CNV (&bdquo;copy number variants“) bezeichnet. Pathogene CNV, die für schwere Krankheiten des Feten verantwortlich sind, dürften unabhängig vom maternalen Alter bei ca. 0,5 % aller Feten vorliegen. Weitere 0,6 % weisen CNV auf, die mit niedriger Penetranz zu kognitiven Störungen wie Schizophrenie und Autismus führen können, und 0,6 % werden als &bdquo;wahrscheinlich krankheitsauslösend“ eingestuft.6 In Abhängigkeit von sonografischen Auffälligkeiten ist die Wahrscheinlichkeit, einen positiven Befund mittels Array zu erhalten, höher. Nicht außer Acht zu lassen ist in diesem Kontext der Wert der sonografischen Untersuchung. Schließlich hat sich das Ersttrimester- Screening zunehmend weg von der reinen Risikostratifizierung hin zur frühen Fehlbildungsdiagnostik entwickelt. So können für zahlreiche Erkrankungen, mit und ohne offensichtlichen genetischen Hintergrund, mittels sonografischer Untersuchung wertvolle Hinweise erkannt werden. Diese sind in der weiteren Abklärung, auch in Bezug auf monogenetische Erkrankungen und Infektionen, von großem Wert. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Gyn_1901_Weblinks_jatros_gyn_1901_s30_tab1.jpg" alt="" width="250" height="251" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Gyn_1901_Weblinks_jatros_gyn_1901_s31_abb1.jpg" alt="" width="550" height="491" /> <h2>Risiken der CVS und AC</h2> In der Aufklärung über invasive Maßnahmen wie CVS und AC wurden bisher immer die Risiken für Schwangerschaftsverlust nach Punktion aus der Landmark- Publikation von Tabor et al. aus dem Jahr 1986 bemüht.7 Seither wurde aus verständlichen Gründen keine randomisierte kontrollierte Studie zu diesem Thema durchgeführt, schließlich kann von keiner Schwangeren erwartet werden, dass sie – in die Beobachtungsgruppe randomisiert – auf die klärende Punktion verzichtet. Das zusätzliche Risiko für einen punktionsbedingten Schwangerschaftsverlust wurde seither für AC mit 1 % angegeben. Da das Risiko der Punktion dem Vorliegen einer chromosomalen Aberration bei einer 35-jährigen Schwangeren entspricht, wurde damals das 35. Lebensjahr als Scheidepunkt zur Risikoschwangerschaft aufgrund mütterlichen Alters festgelegt. Seit damals hat sich im Bereich der vorgeburtlichen invasiven Diagnostik einiges getan, in Hinblick auf Indikationen, Techniken und Equipment. Akolekar et al. führten 2015 einen Review mit Metaanalyse8 anhand von 21 Studien zur Bestimmung der eingriffsbedingten Erhöhung des Risikos durch. Dabei wurde für die Amniozentese ein eingriffsbedingtes Risiko von 0,1 % und für die CVS eines von 0,2 % ermittelt. Als einschränkend wurde die hohe Fallzahl der Einzelzentren angeführt. Da nur Studien aus Zentren mit mehr als 1000 Eingriffen eingeschlossen wurden, könnte die Routine dieser Zentren die Ergebnisse beschönigen. Prof. Scharf verfasste für den &bdquo;Frauenarzt“ vergangenes Jahr eine umfangreiche Literaturübersicht9 zu diesem Thema und es darf gefolgert werden, dass das eingriffsbedingte Risiko deutlich niedriger ist als 1 % , wie bisher angegeben. Wie in den Empfehlungen der kanadischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe zu lesen ist, ist das Risiko sicher ein individuelles und von mehreren Variablen abhängig. Angeführt werden müssen hier Ernährungszustand der Patientin, Lage der Plazenta und Erfahrung des Punkteurs. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> NIPT ist eine wertvolle Ergänzung des pränatalmedizinischen Portfolios. Der Stellenwert des Ersttrimester-Screenings und der invasiven Diagnostik in der Pränatalmedizin ist nach wie vor unbestritten und wird aufgrund der zugrunde liegenden Biologie wohl nie bzw. in der derzeitigen Indikationsstellung noch lange nicht von einer nicht invasiven Diagnostik abgelöst werden können. Gefordert sind an vorderster Front die niedergelassenen Gynäkologen, die ihre Patientinnen über Möglichkeiten und Grenzen der nicht invasiven Diagnostik in der Frühschwangerschaft beraten müssen, ohne die Frauen in falscher Sicherheit zu wiegen oder unnötigerweise zu verunsichern. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Taylor-Phillips S et al.: BMJ open 2016; 18; 6(1): e 010002 2 Haghiac M et al.: Obesity (Silver Spring) 2012; 20: 2213-9 3 Grati F et al.: Prenatal Diagnosis 2015; 35: 994-8 4 Petersen OB et al.: Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43: 265-71 5 Kozlowski P et al.: Ultraschall Med 2018 Jul 12; doi: 10.1055/a-0631-8898. [Epub ahead of print] 6 Wapner RJ et al.: N Engl J Med 2012; 367(23): 2175-84 7 Tabor A et al.: Lancet 1986; 1(8493): 1287-93 8 Akolekar R et al.: Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 16-2 9 Scharf A: Frauenarzt 2018; 59: 33-5 10 Ferreira JC et al.: Prenatal Diagnosis 2016; 36: 1146-55 </div>

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