Besondere Bedingungen bei Diagnose, Therapie und Nachsorge

Die junge Brustkrebspatientin

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Astrid Baege

Leitende Ärztin Brust-Zentrum Zürich E-Mail: a.baege@brust-zentrum.ch

29.09.2016

Das Mammakarzinom der jungen Frau ist relativ selten, aber dennoch die häufigste Karzinomdiagnose vor dem 40. Lebensjahr. Aggressivere Tumorbiologie und verzögerte Diagnosestellung gehen, im Vergleich zur älteren Patientin, mit einer insgesamt schlechteren Prognose einher. Fertilitätserhaltung, genetische Prädisposition, psychosoziale Faktoren und lange Phasen der Tumornachsorge stellen eine komplexe Herausforderung für Arzt und Patientin dar und erfordern einen multidisziplinären Ansatz. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die Betreuung der jungen Mammakarzinompatientin erfordert ab Diagnosestellung einen multidisziplinären Ansatz.</li> <li>Die Diagnose Mammakarzinom vor dem 40. Lebensjahr ist assoziiert mit einem reduzierten Gesamtüberleben und einem erhöhten Risiko für Lokalrezidive.</li> <li>Empfehlungen zur Indikation und Wahl der lokalen und systemischen Therapie sollten primär nicht vom Alter der Patientin, sondern von der individuellen Tumorbiologie geprägt sein.</li> <li>Psychosoziale Faktoren und therapieassoziierte Nebenwirkungen, etwa ovarielle Insuffizienz und kognitive Dysfunktion, müssen bei der Therapieplanung Berücksichtigung finden und gegenüber der Patientin thematisiert werden.</li> </ul> </div> <h2>Inzidenz, Tumorbiologie und Prognose</h2> Das Mammakarzinom ist die häufigste onkologische Todesursache bei jungen Frauen. Etwa 5–6 % aller Patientinnen erkranken vor dem 40. Lebensjahr, weniger als 1 % der Mammakarzinome werden vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert. 1/200 Frauen erkrankt vor dem 40. Lebensjahr an einem Mamakarzinom.1 Das Mammakarzinom der jungen Frau, in den meisten Analysen definiert mit Diagnosestellung vor dem 40. Lebensjahr, weist generell eine aggressivere Tumorbiologie auf. Dies schliesst unter anderem den Proliferationsindex (Ki-67), Grading, Hormonrezeptorstatus, HER2-Status und p53-Expression ein. Exemplarisch wurde in Studien für diese Patientinnenpopulation dokumentiert, dass Ki-67 umgekehrt proportional zum Alter der Patientin ansteigt, in 60 % G3-Karzinome, in 20 % triple-negative und in 25 % der Fälle HER2-positive Karzinome vorliegen. Der Anteil am «basal-like» Subtyp liegt mit 34 % signifikant höher und der Anteil am Luminal-A-Subtyp signifikant niedriger als bei Frauen über dem 50. Lebensjahr.2 Die Datenlage zeigt zudem häufiger eine Diagnosestellung in fortgeschrittenen Stadien. Studien belegen bis zu 50 % nodal-positive Karzinome.3, 4 Folge dessen ist eine insgesamt schlechtere Prognose. Während das Vorliegen eines ungünstigeren pathologischen Phänotyps zweifelsfrei bewiesen ist, wird das Alter der Patientin bei Diagnosestellung als ein unabhängiger Faktor für ein schlechteres Outcome kontrovers diskutiert. Mit zunehmendem Einsatz der Multigentests konnten Daten akkumuliert werden, die zeigen, dass junge Patientinnen beispielsweise einen signifikant höheren Oncotype DX® Score aufweisen.5 Das erkrankungsspezifische 5-Jahres-Überleben sinkt von 87 % bei über 50-jährigen Patientinnen auf 82 % bei unter 40-jährigen Patientinnen. Junge Patientinnen weisen fast dreimal häufiger BRCA1/BRCA2-Mutationen auf. Genetische Beratung, gegebenenfalls Testung und ein umfassendes Angebot für konservative und insbesondere chirurgische prophylaktische Massnahmen sind für diese Patientinnengruppe unverzichtbar. Aktuelle Auswertungen von Genexpressionsprofilen zeigen Hinweise auf Unterschiede in Biomarker-Expressionsmustern, die zukünftige Therapieentscheidungen zunehmend individualisieren werden. Damit besteht Hoffnung, dass die Prognose der jungen Mammakarzinompatientin verbessert werden kann.2, 6 <h2>Diagnostik</h2> Die Diagnose eines Mammakarzinoms wird bei jungen Frauen häufig verzögert gestellt. Sowohl Patientinnen als auch Ärzten fehlt aufgrund der relativ niedrigen Inzidenz in dieser Altersgruppe oftmals die differenzialdiagnostische Sensibilität für dieses Krankheitsbild. Bei fehlender familiärer Belastung besteht in dieser Altersgruppe zudem keine Notwendigkeit für Screening-Untersuchungen. Infolgedessen präsentieren sich 90 % der Patientinnen mit Symptomen, welche häufiger mit einem fortgeschrittenen Stadium bei Diagnosestellung einhergehen. Eine vergleichsweise höhere Dichte des Brustdrüsengewebes führt zu einer geringeren Sensitivität der bildgebenden Diagnostik, insbesondere der Mammografie. Trotzdem ist, neben der notwendigen Biopsie, der Einsatz von Mammografie und Ultraschall obligat in der Abklärung eines malignomsuspekten Befundes der Brust. Die Durchführung einer Tomosynthese kann bei höherer Gewebedichte die Beurteilung von Herdbefunden deutlich erleichtern. Indikationen für eine MRI-Untersuchung der Mamma sollten nicht routinemässig, sondern äquivalent zu den Indikationsrichtlinien bei älteren Patientinnen gestellt werden. Indikationen für Staging-Untersuchungen unterscheiden sich nicht von denen älterer Patientinnen. <h2>Therapie</h2> Das Alter der Patientin sollte bei Festlegung der Therapie zwar berücksichtigt werden, aber weder im frühen noch im fortgeschrittenen Stadium eines Mammakarzinoms ausschlaggebend sein.7 Für die Wahl des chirurgischen Vorgehens ist das Alter der Patientin weitestgehend irrelevant. Studien mit hohen Probandenzahlen belegen eindeutig, dass ein radikaleres chirurgisches Vorgehen im Sinne einer Mastektomie das Gesamtüberleben der jungen Patientin nicht längert.8 Mit anderen Worten: Das junge Alter ist keine Kontraindikation für eine brusterhaltende Operation. Der Entscheid bezüglich des Operationsverfahrens sollte den etablierten Richtlinien unabhängig vom Alter der Patientin folgen. Die zusätzliche Boost-Radiotherapie reduziert, insbesondere bei jungen Mammakarzinompatientinnen, signifikant das Risiko eines ipsilateralen Rezidivs nach brusterhaltender Therapie und sollte deshalb stets im Rahmen der adjuvanten Radiotherapie implementiert werden.9 Nach Mastektomie grosser (pT3), nodal metastasierter oder biologisch aggressiver Tumoren konnte bei jungen Frauen mit der Radiotherapie der Thoraxwand das Lokalrezidivrisiko signifikant reduziert werden. Ein Überlebensvorteil konnte jedoch nicht dokumentiert werden. Ist aufgrund von Tumorausdehnung, Multizentrizität, Tumor/Brustgrössen-Verhältnis oder dem Vorliegen einer Genmutation eine Mastektomie notwendig, so sollten der betroffenen Patientin in einem ausführlichen Beratungsgespräch alle Optionen einer Primärrekonstruktion erläutert und zur Verfügung gestellt werden, sofern sie dies wünscht und keine medizinische Kontraindikation besteht. Hautsparende Mastektomietechniken stellen nach aktueller Datenlage kein erhöhtes Rezidivrisiko dar, wenn mit diesem Verfahren tumorfreie Resektatränder erreicht werden können.10 Die prophylaktische Mastektomie der kontralateralen Brust erzielt keinen Überlebensvorteil.11 Der Wunsch nach radikalen chirurgischen Massnahmen wird insbesondere von jungen Patientinnen häufiger geäussert. Es ist die Pflicht des behandelnden Brustchirurgen, die Patientin über einen fehlenden Nutzen einer solchen Massnahme zu informieren. Spezielle Chemotherapieschemata für junge Mammakarzinompatientinnen stehen nicht zur Verfügung. Nach heutiger Datenlage zeigt sich generell altersunabhängig ein vergleichbares Ansprechen auf (neo-)adjuvante Chemotherapien. Bei vorliegender Indikation zur adjuvanten Chemotherapie sollten die Vorteile einer neoadjuvanten Systemtherapie insbesondere bei Patientinnen berücksichtigt werden, die zeitaufwendige Tests oder Operationsplanungen benötigen. In diesen Fällen kann mit der neoadjuvanten Chemotherapie oftmals eine Verzögerung des Therapiebeginns vermieden werden. Eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen verlängert signifikant das Überleben prämenopausaler Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren. Neuere Daten zeigen zudem einen zusätzlichen Überlebensvorteil und eine Senkung der Rezidivrate, wenn der Therapiezeitraum von 5 auf 10 Jahre erweitert wird.12 Daher sollte unter Berücksichtigung der Risikokonstellation und des Alters der Patientin eine Verlängerung der endokrinen Therapie unter Abwägung der Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Die ovarielle Suppression durch Gabe von GnRH-Analoga unter Chemotherapie erhöht nicht nur die Chance zur Fertilitätserhaltung bei Hormonrezeptor-negativen Patientinnen, sondern reduziert auch das Risiko für ein Rezidiv und die erkrankungsbedingte Mortalität.13 Die Kombination von Tamoxifen oder Exemestan mit GnRH-Analoga im Rahmen der endokrinen Therapie bei jungen Patientinnen nach adjuvanter Chemotherapie erzielt eine Verbesserung der Rate des rezidivfreien 5-Jahres-Überlebens um 4,5 respektive 7,7 % und sollte daher bei der Therapieplanung unbedingt Berücksichtigung finden. Insbesondere Patientinnen vor dem 35. Lebensjahr profitierten von dieser Kombinationstherapie.14 Beachtet werden müssen jedoch auch hier die Zunahme der Nebenwirkungen und mögliche Konsequenzen für die Compliance der jungen Patientin. Eine Monotherapie mit Aromataseinhibitoren ist für prämenopausale Patientinnen kontraindiziert. <h2>Psychosoziale Herausforderungen</h2> Die Diagnose Mammakarzinom ist für junge Patientinnen mit einem erhöhten Risiko für psychosozialen Stress assoziiert.15 Diese Tatsache ist nicht nur Folge der ungünstigeren Prognose, sondern ist primär auch durch die Lebenssituation bedingt. Themen wie Karriereaufbau und die damit verbundene Arbeitsbelastung, die Gründung oder Stabilisierung einer eigenen Familie, Kinderwunsch oder die Versorgung kleiner Kinder, die Veränderung des äusserlichen Erscheinungsbildes, Sexualität und nicht zuletzt finanzielle Belastungen spielen häufig eine weit dominantere Rolle als bei älteren Patientinnen. Professionelle psychoonkologische Unterstützung und Begleitung durch eine Breast Care Nurse, im Idealfall im Setting eines zertifizierten Brustzentrums, sollten daher den betroffenen Patientinnen ausnahmslos zur Verfügung stehen. Eine besondere Situation stellt die Diagnose des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft dar. Die Inzidenz einer Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegt bei 1,5 % . Damit ist das Mammakarzinom die häufigste Schwangerschafts-assoziierte Krebserkrankung.16 Genetische Abklärungen und Beratungen bezüglich Optionen zur Fertilitätserhaltung sowie deren Implementierung in die Therapieplanung sollten jeder jungen Patientin bei Bedarf offeriert werden. <h2>Nachsorge</h2> Junge Mammakarzinompatientinnen erwartet nach erfolgreichem Therapieabschluss eine lange Phase der Tumornachsorge. Eine altersabhängige Adaptation der Nachsorgeintervalle ist nicht notwendig. Ziel ist es, Rezidive und kontralaterale Zweitkarzinome frühzeitig zu erkennen und therapieinduzierte Komplikationen zu evaluieren. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in dieser Patientengruppe ein signifikant erhöhtes Rezidivrisiko für invasive und In-situ-Karzinome besteht.17 Das relative Risiko für ein ipsilaterales Lokalrezidiv nach brusterhaltender Therapie erhöht sich mit jedem jüngeren Lebensjahr um 7 % . Jährliche Mammografie nach brusterhaltender Therapie und Ultraschall gehören zur standardisierten Bildgebung in der Nachsorge. Bei Vorliegen einer genetischen Prädisposition müssen die Kontrollintervalle entsprechend angepasst werden. Indikationen zur Durchführung eines MRI sollten sorgfältig gestellt werden, sie schliessen hohe Gewebedichte, Differenzierung zwischen Narbe und Rezidiv und die Nachsorge von Patientinnen mit hohem familiärem Risiko oder nachgewiesener genetischer Prädisposition ein. Effektive und praktische Methoden zur Kontrazeption sollten mit jeder Patientin diskutiert werden. Der Einsatz hormoneller Methoden sollte, insbesondere bei Hormonrezeptor-positiven Karzinomen, vermieden werden. Das Kupfer-IUD ist häufig die Methode der Wahl. Nach abgeschlossener Familienplanung kann eine Tubensterilisation eine gute Lösung sein. Schwangerschaft nach erfolgreicher Mammakarzinomtherapie ist nicht mit einer erhöhten Rate an Missbildungen beim Kind oder pränatalen und geburtshilflichen Komplikationen assoziiert.18 Schwangerschaft und Laktation reduzieren in retrospektiven Studien nicht das rezidivfreie und Gesamtüberleben.19 Zum idealen Zeitpunkt einer Schwangerschaft nach Therapieabschluss fehlen derzeit evidenzbasierte Empfehlungen. Die derzeit laufende POSITIVE-Studie wird hierzu in einigen Jahren neue prospektive Daten liefern. Ovarielle Suppression oder Insuffizienz, endokrine Therapie mit Aromataseinhibitoren und prophylaktische Adnexektomie bei genetischer Prädisposition können zu einer Abnahme der Knochendichte und einem langfristig erhöhten Frakturrisiko führen. Daher sollte bei jungen betroffenen Patientinnen eine Messung der Knochendichte veranlasst und diese im Verlauf kontrolliert werden. Die Supplementation mit Kalzium und Vitamin D sowie eine Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab müssen in Abhängigkeit vom Grad einer potenziellen Osteopenie oder Osteoporose in Betracht gezogen werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Siegel R et al: Cancer Statistics 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 9-29 2 Azim Jr HA et al: Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young women using gene expression profiling. Clin Cancer Res 2012; 18: 1341-51 3 Copson E et al: Prospective observational study of breast cancer treatment outcomes for UK women aged 18-40 years at diagnosis: the POSH study. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 978-88 4 Gnerlich JL et al: Elevated breast cancer mortality in women younger than age 40 years compared with older women is attributed to poorer survival in early stage disease. J Am Coll Surg 2009; 208: 341-7 5 Paik S et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351: 2817-26 6 Millis SZ et al: Predictive biomarker profiling of > 6000 breast cancer patients shows heterogeneity in TNBC, with treatment implications. Clin Breast Cancer 2015; 15: 471-83 7 Partridge AH et al: First international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY1). Breast 2014; 23: 209-20 8 Kroman N et al: Effect of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma. Cancer 2004; 100: 688-93 9 Bartelink H et al: Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3259-65 10 De Alcantara FP et al: Nipple-sparing mastectomy for breast cancer and risk-reducing surgery: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Experience. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3117-22 11 Portschy PR et al: Survival outcomes after contralateral prophylactic mastectomy: a decision analysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106: 60 12 Davies C et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to ten years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013; 381: 805-16 13 Cuzick J et al: Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomized adjuvant trials. Lancet 2007; 369: 1711-23 14 Francis PA et al: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2015; 372: 436-46 15 Freedman RA, Partridge AH: Management of breast cancer in very young women. Breast 2013; Suppl 2: S176-9 16 Saunders CM, Baum M: Breast cancer and pregnancy: a review. J R Soc Med 1993; 86: 162-65 17 Elkhuizen PH et al: Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: high incidence in young patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 859-67 18 Pagani O et al: Pregnancy after breast cancer: myths and facts. Breast Care Basel 2012; 7: 201-4 19 Azim Jr HA et al: Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 2011; 47: 74-83 </div>

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