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Diagnostische und therapeutische Strategien
<p class="article-intro">Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist der häufigste gastrointestinale Notfall an neonatologischen Intensivstationen. Trotz zahlreicher beeindruckender Fortschritte in der intensivmedizinischen Versorgung auch von extrem frühgeborenen Kindern mit weniger als 1000 Gramm Geburtsgewicht ist die Mortalität der NEC in den letzten drei Dekaden nahezu unverändert geblieben und beträgt weiterhin 10–30 % .<sup>1</sup></p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die nekrotisierende Enterokolitis beim Neugeborenen ist eine fatale Erkrankung mit hoher Mortalität und Morbidität und schwerwiegenden Langzeitfolgen.</li> <li>Zentrum der Forschung sind die unreifen Regulationsmechanismen des Neonaten und das Verständnis der Pathogenese mit dem Ziel, das diagnostische Spektrum stetig zu erweitern.</li> <li>IL-8 ist als klinisch relevanter Biomarker der NEC etabliert, der mit dem Erkrankungsausmaß und der 60-Tages-Mortalität korreliert.</li> <li>Lysosomale Enzyme gelten als vielversprechende Marker zur Diagnose der intestinalen Ischämie.</li> </ul> </div> <p>Im Falle einer panintestinalen NEC – hier ist nahezu der gesamte Intestinaltrakt betroffen – erreicht die Sterblichkeit sogar 100 % . Die Erkrankung betrifft nahezu ausschließlich frühgeborene Kinder, mit einem Häufigkeitsgipfel bei Geburt in der 29. bis 32. Schwangerschaftswoche. Die Inzidenz der NEC beträgt in etwa 4 % und korreliert negativ mit dem Gestationsalter und dem Geburtsgewicht. Kinder, die diese Erkrankung überleben, leiden häufig unter schwerwiegenden Langzeitfolgen, wie neurologischen Entwicklungsstörungen, Wachstumsverzögerung, Kurzdarmsyndrom und Abhängigkeit von parenteraler Ernährung.<sup>2, 3</sup></p> <h2>Schwierige Diagnose und Therapie</h2> <p>Die Diagnostik und Therapie der NEC stellen eine große Herausforderung an alle beteiligten Fachdisziplinen, Neonatologie wie Kinderchirurgie, dar. Die initialen Symptome sind äußerst variabel und ähneln gerade am Beginn einer benignen gastrointestinalen Erkrankung. Erst im fortgeschrittenen Stadium treten die typischen klinischen Zeichen der NEC in Erscheinung. Zu diesen zählen ein zunehmend distendiertes, druckdolentes Abdomen, Nahrungsintoleranz, gallige Magenreste als Zeichen des mechanischen Ileus, blutige Stuhlbeimengungen als Zeichen der akuten Inflammation des Intestinums und daraus folgend eine progrediente zirkulatorische und respiratorische Insuffizienz. Als Goldstandard in der Diagnose der NEC gilt der nativradiologische Nachweis von Lufteinschlüssen in der Darmwand, der sogenannten Pneumatosis intestinalis.<br /> Es ist von Bedeutung, zu erwähnen, dass bereits bei Verdacht auf eine NEC eine empirische Therapie aus Nahrungskarenz, enteraler Entlastung via Magensonde, parenteraler Ernährung, intravenöser Verabreichung von Antibiotika und intensivmedizinischen Supportivmaßnahmen eingeleitet wird. Bei etwa der Hälfte der betroffenen Kinder ist eine chirurgische Therapie erforderlich. Die Indikation zur chirurgischen Intervention ist das Vorliegen einer intestinalen Perforation mit Nachweis von freier intraperitonealer Luft. Dieser Nachweis gelingt jedoch mit den derzeitigen diagnostischen Verfahren nur in etwa 60 % der Fälle.<sup>4</sup><br /> Eine der zentralen Fragen in der Behandlung sind die Abschätzung des intestinalen Befalls der NEC und die zu erwartende Prognose. In der unmittelbaren Vergangenheit konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass weder klinische Symptome noch herkömmliche Laborparameter in der Lage sind, den Schweregrad der Erkrankung vorherzusagen. Der bislang wichtigste Faktor in dem komplexen Entscheidungsprozess bei frühgeborenen Kindern mit NEC war die subjektive Einschätzung des Teams. Eine objektivierbare Hilfestellung wäre in diesem Zusammenhang von großer Bedeutung, optimalerweise zu Beginn der Erkrankung, nicht erst beim Auftreten von Komplikationen.</p> <h2>Biomarker zur Diagnose und Risikoabschätzung</h2> <p>Die exakte Pathogenese der NEC ist bis dato nicht geklärt. Eine zentrale Hypothese beinhaltet die unkontrollierte proinflammatorische Antwort des unreifen Darmepithels des Neonaten auf intraluminale bakterielle Pathogene nach Initiierung der enteralen Ernährung.<sup>5, 6</sup> Auf Basis dieser Hypothese sind unterschiedliche Biomarker für die Diagnostik und den Verlauf der nekrotisierenden Enterokolitis untersucht worden. Entsprechend der überschießenden inflammatorischen Aktivierung des unreifen Darmepithels konnte zunächst eine ausgeprägte Elevation proinflammatorischer Zytokine bei Neonaten mit NEC demonstriert werden.<sup>7</sup><br /> Die Abteilung für Kinderchirurgie der Medizinischen Universität Wien befasst sich seit geraumer Zeit intensiv mit der Identifikation und Etablierung neuer Biomarker bei Kindern mit NEC. Als eine der ersten Forschungsgruppen waren wir in der Lage, jene Zytokine zu identifizieren, die durch das Auftreten der NEC signifikant beeinflusst werden. Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie, die sich der simultanen Evaluation von 11 unterschiedlichen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen bei Kindern mit chirurgisch behandelter NEC widmete, konnten die Zytokine Interleukin(IL)-6, IL-8 und IL-10 als klinisch relevante Marker identifiziert werden.<sup>7</sup> Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten alle drei Zytokine einen hochsignifikanten Anstieg der gemessenen Konzentrationen (IL-6: 56-fache Erhöhung; IL-8: 32-fache Erhöhung; IL-10: 38-fache Erhöhung) im Plasma der Patienten mit operierter NEC.<br /> Inwieweit diese Ergebnisse nun in den klinischen Alltag übersetzbar sind, zeigen zwei große retrospektive Analysen.<sup>8, 9</sup> Die erste Arbeit befasst sich mit der Frage, ob IL-8-Level geeignete Marker zur präoperativen Risikoeinschätzung sind und inwieweit präoperativ erhobene IL- 8-Level in der Lage sind, das intraoperative Erkrankungsausmaß der NEC vorherzusagen. <sup>8</sup> Zur Definition des intraoperativen Erkrankungsausmaßes wurden die Kinder mit chirurgischer NEC in 3 Gruppen eingeteilt. Die Gruppe fokale NEC beinhaltet jene Kinder mit lokalisiertem Befall, multifokale NEC bezeichnet jenes Befallsmuster, wo zumindest 2 intestinale Segmente betroffen sind, und die Gruppe der panintestinalen NEC beschreibt die Maximalausdehnung der Schädigung von Dünn- und Dickdarm. Es wurden insgesamt 40 Kinder mit chirurgisch behandelter NEC eingeschlossen (fokal: n=11; multifokal: n=16; panintestinal: n=13). Die Evaluation der präoperativen Laborparameter zeigte, dass lediglich IL-8 in der Lage ist, die 3 Gruppen vorherzusagen (IL-8 median fokale NEC: 171,6pg/ml; multifokal: 855,5pg/ml; panintestinal: 2750,0pg/ml; OR 1,74; p<0,001). Weder Leukozytenzahl noch Thrombozytenzahl und CRP-Auslenkung korrelierten mit dem intraoperativen Erkrankungsausmaß.<sup>8</sup><br /> Die unserer Meinung nach entscheidende Frage des prognostischen Werts von IL-8 zum Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns behandelt die zweite Studie. Das Ziel dieser Arbeit war die Etablierung von IL-8 als geeigneter Marker zur Diskrimination von chirurgisch zu behandelnder NEC und medikamentös therapierbarer NEC sowie die Rolle von IL-8 zur Abschätzung der 60-Tages-Mortalität am Beginn der NEC.<sup>9</sup> In diese Studie wurden 113 Neonaten mit NEC eingeschlossen, davon wurden 50 Kinder operiert (chirurgische NEC) und 63 Kinder konservativ behandelt (medikamentöse NEC). Die 60-Tages- Mortalität im Gesamtkollektiv betrug 19 % (22/113), in der Gruppe der medikamentösen NEC 10 % (6/63), in der chirurgischen NEC 32 % (16/50). Die erhobene IL-8-Konzentration zu Erkrankungsbeginn korrelierte signifikant mit der 60-Tages- Mortalität (mediane IL-8-Konzentration chirurgische NEC: verstorben 3763pg/ml vs. überlebend 2382pg/ml; medikamentöse NEC: verstorben 658pg/ ml vs. überlebend 155pg/ml; p=0,001). Des Weiteren konnte diese Studie einen hochsignifikanten Unterschied der IL- 8-Level bei Neonaten mit chirurgischer und medikamentöser NEC demonstrieren (IL-8 median chirurgische NEC: 2625pg/ ml; medikamentöse NEC: 156pg/ml; p<0,001).<sup>9</sup></p> <h2>Interleukin 8 als Biomarker für NEC bestätigt</h2> <p>Die Identifikation neuer Biomarker in der Diagnose der NEC beinhaltet auch die Suche nach darmspezifischen Biomarkern. Im Unterschied zu den vorgenannten Zytokinen werden darmspezifische Biomarker vorwiegend oder ausschließlich im Darmepithel gebildet und im Rahmen des Zellunterganges der NEC in vermehrtem Ausmaß im Serum nachweisbar. Die prominentesten Vertreter der darmspezifischen Marker sind „fatty acid binding proteins“ (FABP), zytoplasmatische Trägerproteine, die den Transfer von Fettsäuren über die Zellmembran ermöglichen. Für die epitheliale Schädigung bei NEC scheinen das Intestinal-FABP (IFABP) und Liver-FABP (L-FABP) von Bedeutung zu sein. Wir konnten an der Medizinischen Universität Wien als erste Forschungsgruppe den diagnostischen Wert beider epithelialer Marker mit dem proinflammatorischen Zytokin IL-8 in einem Patientenkollektiv vergleichen.<sup>10</sup> In diese prospektive Studie wurden 15 Kinder mit chirurgischer und medikamentöser NEC eingeschlossen und mit einer gesunden Kontrollgruppe (n=14) verglichen. Die diagnostische Aussagekraft der Plasmakonzentrationen von IL- 8 (AUC=0,99) scheint jener von I-FABP (AUC=0,81) überlegen und mit der von L-FABP (AUC=0,95) vergleichbar zu sein. Die Bedeutung von IL-8 als spezifischem Marker bei NEC konnte somit weiter untermauert werden. Zusammenfassend kann IL-8 als wertvoller, klinisch relevanter Biomarker präsentiert werden, der eine wichtige objektivierbare Hilfestellung in dem komplexen Entscheidungsprozess zur chirurgischen Therapie bei frühgeborenen Kindern mit NEC leistet. Im Gegensatz zu allen anderen neuen Biomarkern ist IL-8 ein in vitro zertifizierter Laborparameter, der an vielen pädiatrischen Zentren bestimmbar ist. Dies eröffnet einzigartige Möglichkeiten für zukünftige Forschungsprojekte.</p> <h2>Früherkennung und frühe Intervention</h2> <p>Die Detektion der intestinalen Ischämie als Vorstufe einer Nekrose würde bedeuten, einen potenziell reversiblen Status der NEC zu erkennen und gleichzeitig die Möglichkeit einer frühen Intervention zu eröffnen. Inwieweit die intestinale Ischämie primäre Ursache der NEC oder sekundäres Phänomen der unkontrollierten intestinalen Inflammation des Neonaten ist, ist Gegenstand der Forschung der letzten drei Dekaden. Ungeachtet dessen ist es bis dato nicht möglich, mit herkömmlichen Diagnoseverfahren – weder bildgebend noch laborchemisch – eine intestinale Ischämie zu erkennen. Die Hypothese, lysosomale Enzyme als Marker für eine intestinale Ischämie zu verwenden, basiert auf einer experimentellen NEC-Studie aus dem Jahr 2003, in welcher gezeigt werden konnte, dass die Plasmaaktivität der β-Glucosidase mit der Dauer der intestinalen Ischämie korreliert, wobei der Anstieg der β-Glucosidase- Aktivität bereits vor makroskopischen Zeichen der Nekrose detektiert wurde.<sup>11</sup> Außerdem konnte gezeigt werden, dass 80 % der detektierten β-Glucosidase- Aktivität aus dem Intestinum stammen. Unsere Forschungsgruppe konnte in einer fallkontrollierten prospektiven Studie die Plasmaaktivität von sechs verschiedenen lysosomalen Enzymen (Acid-Sphingomyelinase, α-Glucosidase, Galactocerebrosidase, α-Galactosidase, α-L-Iduronidase, β-Glucosidase) bei 15 NEC-Kindern und 18 Kontrollpatienten untersuchen und dabei nachweisen, dass insbesondere die Plasmaaktivität der β-Glucosidase (ABG), der α-Glucosidase (GAA) und der Galactocerebrosidase (GALC) in der NEC-Gruppe signifikant erhöht war (ABG p=0,009; GAA p<0,001; GALC p<0,001).<sup>12</sup> In Übereinstimmung mit den experimentellen Daten scheinen lysosomale Enzyme zukünftig auch im klinischen Bereich als Marker für die Integrität der intestinalen Barriere denkbar. Für frühgeborene Kinder mit gastrointestinaler Symptomatik würde die Identifikation einer intestinalen Ischämie eine frühzeitige Differenzierung von benignen gastrointestinalen Erkrankungen bei kritisch kranken Kindern bedeuten und eine rasche Identifikation jener mit hohem Risiko, eine NEC zu entwickeln.</p> <p><span class="link-color"><a class="article-link" href="../fachthemen/8049" data-locked="0">zurück zum Themenschwerpunkt zur OEGGG Jahrestagung</a></span></p></p>
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<p><strong>1</strong> Lin PW, Stoll BJ: Necrotising enterocolitis. Lancet 2006; 368: 1271-83 <strong>2</strong> Wadhawan R et al: Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants with spontaneous intestinal perforation or surgical necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2014; 34(1): 64-70 <strong>3</strong> Hintz SR et al: Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing enterocolitis. Pediatrics 2005; 115: 696-703 <strong>4</strong> Epelman M et al: Necrotizing enterocolitis: review of state-of-the-art imaging findings with pathologic correlation. Radiographics 2007; 27: 285-305 <strong>5</strong> Neu J, Walker WA: Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011; 364: 255-64 <strong>6</strong> Ford HR et al: Inflammatory cytokines, nitric oxide, and necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 1996; 5: 155-9 <strong>7</strong> Markel TA et al: Cytokines in necrotizing enterocolitis. Shock 2006; 25: 329-37 <strong>8</strong> Benkoe T et al: Comprehensive evaluation of 11 cytokines in premature infants with surgical necrotizing enterocolitis. PLoS One 2013; 8: e58720 <strong>9</strong> Benkoe T et al: Interleukin 8 correlates with intestinal involvement in surgically treated infants with necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2012; 47: 1548-54 <strong>10</strong> Benkoe TM et al: Serum levels of interleukin-8 and gut-associated biomarkers in diagnosing necrotizing enterocolitis in preterm infants. J Pediatr Surg 2014; 49: 1446-51 <strong>11</strong> Dimmitt RA et al: Serum cytosolic beta-glucosidase activity in a rat model of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Res 2003; 54: 462-5 <strong>12</strong> Benkoe TM et al: The plasma activities of lysosomal enzymes in infants with necrotizing enterocolitis: new promising class of biomarkers? Clin Chim Acta 2015; 438: 279-83</p>
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