Traitements pharmacologiques innovants dans la pneumopathie interstitielle diffuse

Plusieurs principes actifs sont actuellement en cours de développement dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et de la fibrose pulmonaire progressive (FPP), en utilisant différents mécanismes, y compris l’intelligence artificielle.

Les nouveaux traitements pharmacologiques dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) peuvent être comparés à l’univers Marvel: il y a de vieux méchants, de vieux super-héros et de plus en plus de nouveaux personnages, au sens figuré de jeunes super-héros antifibrotiques. Certains sont des flops, d’autres des blockbusters, et leur sort est décidé par le succès au box-office, en l’occurrence les résultats des études cliniques, a déclaré Sheetu Singh, Rajasthan Hospital, Jaipur, Inde, en guise d’introduction à sa présentation.

Cas clinique et traitements de la FPI

S. Singh a présenté l’étude de cas d’un patient âgé de 69 ans souffrant de dyspnée progressive depuis un an. L’homme est un ancien fumeur de 18 «pack-year». L’anamnèse ne fait état d’aucune exposition, collagénose ou antécédents familiaux connus. La capacité vitale forcée (CVF) était d’environ 50% et les tests AAN, FR et anti-PCC se sont révélés négatifs. Une FPI lui a été diagnostiquée. Le patient a reçu 150mg de nintédanib 2fois par jour, mais les valeurs se sont détériorées: la CVF a chuté de 50 à 43%, l’imagerie montrait de plus en plus un aspect en nid d’abeille, une fibrose et une réduction du volume pulmonaire, c’est-à-dire une progression de la FPI.

«La transplantation pulmonaire est bien établie, mais seulement quelques milliers sont effectuées chaque année, alors que des dizaines de milliers de patients en auraient besoin. Le problème n’est donc pas tant l’état des connaissances scientifiques que l’accès et la disponibilité», a expliqué S. Singh en ce qui concerne les options thérapeutiques dans ce cas précis. Pour le patient en question, la priorité serait donc probablement donnée à un traitement visant à prolonger l’espérance de vie et à améliorer la qualité de vie.

Physiopathologie et mécanismes d’action

S. Singh a expliqué l’origine de la FPI et de la FPP (Fig.1): différents facteurs (génétique, auto-immunité, virus, bactéries, antigènes environnementaux) qui activent le récepteur 1 de l’acide lysophosphatidique (LPA1) provoquent des lésions des alvéoles saines, ce qui entraîne une apoptose, une augmentation de la perméabilité vasculaire ainsi qu’une coagulation extracellulaire, et active à son tour l’intégrine αvβ le facteur de croissance transformant TGF-β et d’autres voies de signalisation. Ces mécanismes font que les fibroblastes activés se transforment en myofibroblastes. Il existe en outre la voie de signalisation sonic hedgehog (Shh), qui active les fibroblastes. Les fibroblastes activés déposent également davantage de collagène via la voie de signalisation de la phosphodiestérase 4 (PDE4).

Principes actifs et données d’études actuels

Admilparant

L’antagoniste du LPA1 admilparant réduit la production de fibroblastes, la perméabilité vasculaire et l’apoptose, mais entraîne également une baisse de la pression artérielle comme effet indésirable. Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle est en cours sur ce principe actif. Le bexotegrast inhibe l’activation du TGF-β en bloquant les intégrines αvβ6/αvβ1. Les principales études cliniques de phase II à ce sujet, INTEGRIS-FPI et BEACON-FPI, ont été arrêtées en raison d’effets indésirables.

Tréprostinil

Le tréprostinil est un principe actif inhalé appartenant au groupe des analogues de la prostacycline qui inhibe la prolifération et la production des fibroblastes. Les études en cours INCREAS, TETON 1 et TETON 2 examinent sur 52 semaines le critère d’évaluation primaire de la variation absolue de la CVF par rapport à la valeur initiale dans la FPI et le critère d’évaluation secondaire de l’aggravation clinique, y compris le décès et l’hospitalisation. L’effet secondaire le plus fréquent est la toux, qui a été si forte que certains patients ont dû être exclu·es du groupe de traitement. Dans l’étude TETON 2, le tréprostinil s’est avéré significativement supérieur au placebo en termes de variation absolue de la CVF et a également montré une supériorité sur les critères d’évaluation secondaires, notamment l’amélioration de la qualité de vie (DLCO).

Taladegib

La «small molecule» taladegib inhibe la voie de signalisation Shh. L’étude clinique WHISTLE-PF est la plus importante sur l’efficacité et la sécurité, et devrait s’achever en 2026.

Association pirfénidone plus nintédanib

Selon S. Singh, on s’oriente désormais vers des traitements combinés pour les principes actifs bien connus pirfénidone et nintédanib, ce qui est actuellement un autre sujet très discuté. «L’étude PROGRESSION sur la FPI en cours évalue la co-administration des deux médicaments, qui permet d’avoir deux mécanismes d’action, mais entraîne aussi deux fois plus d’effets secondaires tels que la diarrhée, l’augmentation des valeurs hépatiques et la photosensibilité», a-t-il déclaré.

Afin d’éviter les effets secondaires de la pirfénidone par voie orale, le principe actif inhalé fait actuellement l’objet d’une étude de phase IIb qui analyse la variation de la CVF par rapport à la valeur initiale. Un analogue de la pirfénidone, la sufénidone, est également examiné dans le cadre d’études de phase IIb. Outre l’inhibiteur de tyrosine kinase nintédanib, l’anlotinib a aussi le potentiel d’inhiber les fibroblastes; ce principe actif est actuellement testée en phase II et III.

Nérandomilast

Grâce aux études FIBRONEER, on sait déjà que l’inhibiteur de la phosphodiestérase 4B nérandomilast a un très grand potentiel dans le traitement de la FPI et de la FPP. Il a permis de réduire la détérioration de la CVF, mais n’a montré aucune efficacité sur les exacerbations aiguës, l’hospitalisation ou la mortalité.^1,2 «Le médicament est prometteur, mais nous devons attendre de voir comment il se comporte dans la pratique dans les années à venir», a précisé S.Singh. Il a récemment publié les résultats actuels dans le New England Journal of Medicine.³

Buloxibutid

Selon S. Singh, il convient également de mentionner l’agoniste sélectif des récepteurs de type 2 de l’angiotensine II (agoniste AT2) administré par voie orale buloxibutid, qui prévient la fibrose en activant un mécanisme de réparation naturel.

«Ce qui est également remarquable, c’est que l’intelligence artificielle nous aide désormais à développer de nouveaux médicaments», a-t-il ajouté. Avec le rentosertib, un principe actif identifié par l’intelligence artificielle générative a été développé pour le traitement de la FPI pour la première fois afin de stopper, voire d’inverser la cicatrisation progressive du tissu pulmonaire en inhibant la protéine TNIK.

Options thérapeutiques dans la sarcoïdose

En ce qui concerne les nouvelles options thérapeutiques dans la sarcoïdose, S. Singh a cité l’étude PREDMETH, dont les résultats ont été publiés au début de cette année.⁴ Les patients ont été randomisés selon le rapport 1:1 pour recevoir soit de la prednisone, soit du méthotrexate (MTX). Le critère d’évaluation primaire était la variation moyenne de la CVF entre la valeur initiale et la semaine 24. 138 patients ont été randomisés, 70 ont reçu de la prednisone et 68 du MTX. Résultat: Le MTX n’était pas inférieur à la prednisolone en termes de variation de la CVF à 24 semaines. Les effets secondaires les plus fréquents ont été la prise de poids, l’insomnie et l’augmentation de l’appétit pour la prednisone, tandis qu’il s’agissait des nausées, de la fatigue et de l’augmentation des valeurs hépatiques pour le méthotrexate.

«Actuellement, de nombreux médicaments sont utilisés pour de nouvelles indications. Dans la sarcoïdose, le nintédanib est étudié dans le cadre de l’étude NINSARC et la pirfénidone de l’étude PirFS. Il existe également un nouveau principe actif appelé efzofitimod, qui est un immunomodulateur innovant se liant à la neuropiline 2», a déclaré S. Singh.

Pneumopathies rares

Utilisé dans le lupus érythémateux systémique et la néphrite lupique, le belimumab est maintenant étudié dans la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-SSc). L’anticorps se lie à la protéine de stimulation des lymphocytes B (BLyS), réduisant ainsi le taux de survie des lymphocytes B. Selon S.Singh, les résultats sont attendus dans quelques années.

Les immunosuppresseurs sont étudiés dans le syndrome des antisynthétases. Dans l’étude CATR-PAT, l’association cyclophosphamide plus azathioprine est comparée au tacrolimus en termes de taux de survie. Le nintédanib est repositionné pour la pneumopathie interstitielle diffuse associée aux myopathies inflammatoires (PID-MI), la pirfénidone pour la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la dermatomyosite (PID-DM). «Je pense que nous avons déjà fait beaucoup de chemin, mais il en reste encore beaucoup à parcourir», a-t-il souligné.

Résumé

«Quatre nouveaux principes actifs ont été introduits pour la FPI au cours des 20 dernières années. Bien que les traitements pharmacologiques actuels ralentissent la détérioration de la CVF, il n’y a aucune preuve qu’ils puissent stopper ou inverser le processus», a résumé S. Singh.

Plusieurs principes actifs innovants sont en cours de développement dans le traitement de la FPI et de la FPP, en utilisant différents mécanismes, y compris l’intelligence artificielle. Cependant, la plupart en sont encore à un stade précoce de développement. Certaines études de phase II ou III, bien que prometteuses, doivent être interprétées avec prudence. D’autres études cliniques innovantes sont nécessaires, avec des critères d’évaluation tels que la qualité de vie, le grade de dyspnée, la résistance à l’effort, l’hospitalisation et la mortalité. «Nous rêvons donc toujours d’un médicament miracle capable d’inverser ou de stopper le processus de la maladie», a conclu S. Singh.

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