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Update: Varizenblutung

Gastroenterologie | Hepatologie
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<p class="article-intro">Varizenblutungen sind die gefürchtete Komplikation einer portalen Hypertonie. Sie gehen mit einer Mortalität von 7–15 % einher.<sup>1</sup> Das Verhindern einer erstmaligen Varizenblutung (Primärprävention) bzw. das Verhindern eines Varizenblutungsrezidivs (Sekundärprävention) sind daher entscheidende Therapieziele. Die vorliegende Zusammenfassung soll einen Überblick über die aktuell geltenden Richtlinien geben.<sup>2, 3</sup></p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Risikofaktoren f&uuml;r eine Varizenblutung und Diagnose der gastro&ouml;sophagealen Varizen</h2> <p>Pathophysiologisch sind Varizen portosystemische Kollateralgef&auml;sse, welche als Folge eines erh&ouml;hten, zumeist intrahepatischen vaskul&auml;ren Widerstandes (verursacht durch einen Leberparenchymumbau) und eines vermehrten splanchnischen Blutflusses im Rahmen der hyperdynamen Zirkulation entstehen.<br /><br /> Das Risiko f&uuml;r eine Varizenblutung wird massgeblich durch klinisch identifizierbare Faktoren (Schweregrad der Lebererkrankung, fortgesetzter Alkoholkonsum) bestimmt. Endoskopisch identifizierbare Risikoindikatoren sind Stigmata wie &laquo;red spots&raquo; (rote Streifen), &laquo;Varizen auf Varizen&raquo;, &laquo;fibrin clots&raquo; und die Gr&ouml;sse der Varizen (Abb. 1).<sup>4</sup> Gastro&ouml;sophageale Varizen entstehen, wenn der hepatoven&ouml;se Druckgradient (HVPG) mehr als 10mmHg betr&auml;gt. Das Risiko f&uuml;r eine Varizenblutung steigt ab einem HPVG von &gt;12mmHg relevant an, wobei grossvolumige Varizen aufgrund der erh&ouml;hten Wandspannung bereits bei einem niedrigeren HVPG bluten k&ouml;nnen.<sup>5, 6</sup><br /><br /> Die Endoskopie ist der Goldstandard f&uuml;r die Diagnose von Varizen. &Ouml;sophagusvarizen k&ouml;nnen dabei nach ihrer Gr&ouml;sse klassifiziert werden (Grad I, Verstreichen unter Luftinsufflation; Grad II, ins Lumen ragende Varizen, welche unter Luftinsufflation nicht mehr verstreichen; Grad III, das Lumen des &Ouml;sophagus ist durch hervortretende Varizen eingeengt).<sup>3</sup><br /><br /> Die transiente Elastografie der Leber hat sich in den vergangenen Jahren als Varizen-Screening-Untersuchung bei kompensierter chronischer Lebererkrankung profiliert, welche es in Kombination mit der Thrombozytenzahl erlaubt, jene Patienten zu selektionieren, welche keine Endoskopie ben&ouml;tigen. Eine Lebersteifigkeit von weniger als 20kPa und eine Blutpl&auml;ttchenzahl von mehr als 150x10<sup>9</sup>/l zeigen ein sehr niedriges Risiko f&uuml;r behandlungsbed&uuml;rftige Varizen an, sodass sich die Endoskopie er&uuml;brigt.<sup>2</sup> Solche Patienten k&ouml;nnen mittels j&auml;hrlicher Elastografie und Bestimmung der Blutpl&auml;ttchenzahl &uuml;berwacht werden.<sup>2</sup> Die Pr&auml;valenz von gastrischen Varizen bei der Index-Gastroskopie von Patienten mit portaler Hypertonie betr&auml;gt 20 % . Gastrische Varizen finden sich h&auml;ufig sekund&auml;r nach Portalvenenthrombose oder Milzvenenverschluss. Eine Blutung aus einer gastrischen Varize hat eine deutlich schlechtere Prognose als &Ouml;sophagusvarizen-Blutungen (Abb. 2).<sup>7</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="764" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb2.jpg" alt="" width="1419" height="742" /></p> <h2>Pr&auml;vention von &Ouml;sophagusvarizen- Blutungen</h2> <p>Nicht selektive Betablocker (NSBB) haben sich als Therapie der Wahl zur Verhinderung einer Varizenblutung bei Patienten mit Leberzirrhose etabliert. Sie senken den portalen Druck, indem sie den kardialen Output und den Blutfluss im Splanchnikusgebiet vermindern. In der Schweiz stehen daf&uuml;r Propranolol und Carvedilol zur Verf&uuml;gung (Tab. 1). Bei etwa einem Drittel der Behandelten bleibt die erwartete Senkung des portalven&ouml;sen Druckes jedoch aus. Diese Non-Responder k&ouml;nnen nur mit einer Messung des HVPG identifiziert werden. Die Messung ist invasiv und in der Routine nicht kosteneffektiv. Sie bleibt Spezialf&auml;llen vorbehalten. Trotz dieser Einschr&auml;nkungen gilt die Betablockertherapie als etabliert. Dabei scheint mit Carvedilol eine effektivere Senkung des HVPG zu gelingen als mit Propranolol.<sup>8</sup> Ferner zeigt ein wesentlicher Anteil der Propranolol-Non-Responder ein h&auml;modynamisches Ansprechen auf Carvedilol.<sup>8</sup> Es gibt jedoch noch zu wenige vergleichende Studien f&uuml;r eine g&uuml;ltige Empfehlung.<br /><br /> Der Einsatz von NSBB zur Verhinderung der Entstehung von &Ouml;sophagusvarizen wie auch bei Patienten mit kleinen Varizen wird dagegen nicht empfohlen.<sup>2, 3</sup> Eine Metaanalyse von 6, allerdings kleinen und heterogenen Studien mit kurzem Follow-up zeigte keinen Nutzen hinsichtlich Varizenprogression, erster Varizenblutung oder Tod. Einem allf&auml;lligen Nutzen m&uuml;sste zudem das Nebenwirkungsprofil der NSBB gegen&uuml;bergestellt werden (Tab. 1).<sup>9</sup> Einzig f&uuml;r Patienten mit endoskopischen Warnzeichen ist der Einsatz von NSBB zu erw&auml;gen.<sup>3</sup> Hingegen wird eine endoskopische Surveillance bei Fehlen von Varizen in der Index-Endoskopie alle 2&ndash;3 Jahre, von nicht behandlungsbed&uuml;rftigen Varizen j&auml;hrlich empfohlen. Damit wird ber&uuml;cksichtigt, dass ein Viertel der Zirrhotiker innerhalb von 3 Jahren &Ouml;sophagusvarizen neu entwickeln oder sich ein Teil der kleinen Varizen zu behandlungsbed&uuml;rftigen weiterentwickelt.<br /><br /> F&uuml;r mittelgrosse und grosse &Ouml;sophagusvarizen (Grad II&ndash;III) ist der Nutzen der NSBB in der Prim&auml;rpr&auml;vention von Blutungen gut etabliert, mit der Gummiband- Ligatur (&laquo;variceal band ligation&raquo;, VBL) als Alternative. Eine Metaanalyse aus 11 Studien, welche NSBB gegen Placebo bzw. nicht aktive Therapie verglich, zeigte eine signifikante Reduktion des Risikos, eine erste &Ouml;sophagusvarizenblutung zu erleiden (14 % in der NSBB-Gruppe vs. 30 % in der Kontrollgruppe), mit einer &laquo;number needed to treat&raquo; (NNT) von 10.<sup>10</sup> Der Nutzen der NSBB in der Verhinderung einer Blutung ist unabh&auml;ngig von der Ursache, dem Schweregrad der Zirrhose, Aszites und Gr&ouml;sse der Varizen und sinkt nach Absetzen der NSBB wieder auf den Ausgangswert zur&uuml;ck.<sup>11</sup> Die NSBB wurden in der Folge mit anderen Verfahren, insbesondere der Ligatur, verglichen. Eine Cochrane-Metaanalyse aus 19 randomisierten Studien, welche VBL vs. NSBB gepr&uuml;ft hatten, zeigte keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Mortalit&auml;t. Die Kombination aus VBL und NSBB weist in der Prim&auml;rpr&auml;vention von &Ouml;sophagusvarizenblutungen dagegen keinen Vorteil auf und wird demnach nicht empfohlen.<sup>2, 3</sup><br /><br /> Ob gastrische Varizen prim&auml;rpr&auml;ventiv behandelt werden sollen, ist zurzeit umstritten. Eine prospektive, randomisierte Studie bei Patienten mit grossvolumigen (&gt;10mm) gastro&ouml;sophagealen Varizen, welche Cyanoacrylat (CA, z.B. Histoacryl<sup>&reg;</sup>) mit NSBB und einer Kontrollgruppe vergleicht, zeigt eine signifikante &Uuml;berlegenheit von CA und NSBB gegen&uuml;ber der Kontrolle, jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen CA und NSBB hinsichtlich Mortalit&auml;t.<sup>12</sup> Bez&uuml;glich Blutungsereignissen scheint CA jedoch einen gewissen Vorteil aufzuweisen, insbesondere bei Varizen mit grossem Blutungsrisiko (grossvolumigen Varizen, hoher Grad der Leberinsuffizienz gemessen mittels &laquo;Model for end-stage liver disease&raquo;[MELD]- Scores, Child-C-Zirrhose oder Fundusvarizen).<sup>12, 13</sup> Die bisherigen Studien sind jedoch klein, und das Risiko von Embolien bei der Anwendung von CA muss gerade in der Prim&auml;rpr&auml;vention speziell gewichtet werden.<br /><br /> Zurzeit haben andere Verfahren wie der transjugul&auml;re intrahepatische portosystemische Stent-Shunt (TIPSS) oder chirurgische portokavale Shunts in der Prim&auml;rpr&auml;vention keinen Stellenwert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_tab1.jpg" alt="" width="1480" height="1054" /></p> <h2>Akute Varizenblutung</h2> <p>Die Therapie der akuten Varizenblutung konzentriert sich prim&auml;r auf die h&auml;modynamische Stabilisierung und soll so rasch wie m&ouml;glich in einem intensivmedizinischen Setting, mit M&ouml;glichkeit der Intubation im Falle eines Aspirationsrisikos durchgef&uuml;hrt werden. Aus einer grossen randomisierten Studie gibt es gute Hinweise, dass nicht &uuml;ber einen H&auml;moglobinwert von 7&ndash;8g/l hinaus transfundiert werden soll, da andernfalls insbesondere das Risiko f&uuml;r Rezidivblutungen steigt.<sup>14</sup> Bei h&auml;modynamisch stabilen Patienten wird daher ein restriktives Transfusionsregime empfohlen.<sup>3</sup><br /><br /> Einen wichtigen Stellenwert hat die medikament&ouml;se Therapie, welche niederschwellig bei Verdacht auf Varizenblutungen begonnen werden soll. Breitspektrumantibiotika (z.B. Cephalosporine) reduzieren die Mortalit&auml;t um bis zu 21 % und sollen &uuml;ber 5 Tage verabreicht werden. <sup>15</sup> Vasoaktiva (wie Terlipressin, Octreotid und Somatostatin) reduzieren das Risiko f&uuml;r eine Rezidivblutung und erg&auml;nzen sinnvollerweise die endoskopische Therapie. Es wird empfohlen, sie bis 5 Tage nach Erreichen einer H&auml;mostase fortzuf&uuml;hren.<br /><br /> Die Endoskopie sollte unmittelbar nach Erreichen der bestm&ouml;glichen kardiopulmonalen Stabilisierung des Patienten durchgef&uuml;hrt werden. F&uuml;r &Ouml;sophagusvarizen ist die endoskopische Therapie der Wahl die Gummibandligatur (VBL) oder, falls nicht m&ouml;glich, die CA-Injektionen. F&uuml;r gastrische Varizen ist CA den VBL hinsichtlich Rezidivblutung klar &uuml;berlegen und daher Mittel der Wahl.<sup>16</sup> Die mit endoskopischem Ultraschall (EUS) gef&uuml;hrte Therapie von gastrischen Varizen bei ausgew&auml;hlten Patienten zeigt eine sehr hohe Erfolgsrate hinsichtlich Blutstillung und scheint vielversprechend.<sup>17</sup><br /><br /> Versagen die endoskopischen Verfahren, stehen verschiedene Rescue-Therapien zur Verf&uuml;gung. Altbew&auml;hrt ist die Ballontamponade. Sie ist sehr effizient in der Blutstillung, birgt jedoch das Risiko von Drucknekrosen und Aspiration. Bei Entfernung muss zudem in bis zu 50 % der F&auml;lle eine Rezidivblutung erwartet werden. Sie stellt damit nur ein Bridging-Verfahren bis zur definitiven Therapie dar. Seit Neuerem steht der SX-ELLA Stent Danis (ELLA-CS) zur Verf&uuml;gung, welcher endoskopisch (ohne radiologische Kontrolle) platziert werden kann. Der Stent wird bis zu 14 Tage belassen, weist jedoch eine erhebliche Migrationstendenz von bis zu 36 % auf<sup>18</sup> (dies deckt sich auch mit eigenen Erfahrungen). In Fallserien wurde &uuml;ber eine erfolgreiche Anwendung von Hemospray<sup>&reg;</sup> (Cook Medical) sowohl bei &ouml;sophagealen als auch gastrischen Varizen berichtet.<sup>2</sup><br /><br /> Die fr&uuml;he TIPSS-Einlage (innerhalb von 72h) ist eine weitere Option, welche bei Versagen der endoskopischen Therapien empfohlen wird.<sup>2</sup> Entgegen fr&uuml;herer optimistischer Einsch&auml;tzungen erzielt der fr&uuml;he TIPSS zwar eine zuverl&auml;ssige Kontrolle der Blutung, jedoch keinen &Uuml;berlebensvorteil gegen&uuml;ber der kombinierten medikament&ouml;sen und endoskopischen Therapie.<sup>19</sup> Am meisten scheinen Patienten mit Child-B- oder Child-C-Zirrhose (Child Score &lt;14), welche ein niedrigeres Enzephalopathierisiko aufweisen, von einer fr&uuml;hen TIPSS-Einlage zu profitieren (Abb. 3).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb3.jpg" alt="" width="1417" height="1252" /></p> <h2>Sekund&auml;rpr&auml;vention</h2> <p>Nach stattgehabter Varizenblutung muss in bis zu 60 % der F&auml;lle mit einer Rezidivblutung innerhalb eines Jahres gerechnet werden, mit einer 6-Wochen-Mortalit&auml;t von 20 % f&uuml;r jede Rezidivblutung.<sup>2</sup> Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer Sekund&auml;rpr&auml;vention nach Varizenblutung.<br /><br /> Studien haben gezeigt, dass NSBB zwar das Risiko f&uuml;r eine Rezidivblutung senken, nicht jedoch die Mortalit&auml;t. Nitrate wurden in Kombination mit NSBB eingesetzt, zeigten jedoch weder bez&uuml;glich Rezidivblutung noch &Uuml;berleben einen Vorteil. Simvastatin war in einer Studie mit einem &Uuml;berlebensvorteil assoziiert, wenn es additiv zu VBL und NSBB gegeben wurde. F&uuml;r eine Empfehlung ist die Datenlage jedoch noch nicht ausreichend. VBL sind auch in der Sekund&auml;rpr&auml;vention von &Ouml;sophagusvarizenblutungen die endoskopische Therapie der Wahl. In der Frage, ob die VBL kombiniert mit einer medikament&ouml;sen Therapie einen zus&auml;tzlichen Nutzen bringt, kommen verschiedene Metaanalysen zu unterschiedlichen Schl&uuml;ssen. Es scheint jedoch, dass die kombinierte Therapie einen Vorteil hinsichtlich Rezidivblutung und einen positiven Trend im &Uuml;berleben aufweist, verglichen mit VBL als alleiniger Therapie.<sup>20</sup> Wird dagegen VBL zu einer medikament&ouml;sen Therapie hinzukombiniert, senkt dies weder die Rezidivblutungsrate noch die Mortalit&auml;t signifikant. 20 Dies weist darauf hin, dass die Kombination aus VBL und NSBB wohl die optimale Therapie und die Monotherapien mit NSBB eine valable Alternative darstellt. Demgegen&uuml;ber scheint eine Monotherapie mit VBL unterlegen.<sup>2</sup> Der TIPSS und die Shunt-Chirurgie zeigten in den bisherigen Studien und Metaanalysen gegen&uuml;ber den medikament&ouml;sen und endoskopischen Therapien keinen Vorteil hinsichtlich Rezidivblutung und &Uuml;berleben und werden daher bei Versagen der medikament&ouml;sen und endoskopischen Therapien empfohlen.<sup>2, 3</sup><br /><br /> F&uuml;r gastrische Varizen ist CA anderen endoskopischen Verfahren (VBL, Sklerotherapie) und der alleinigen NSBB-Therapie bez&uuml;glich Rezidivblutung (15 % vs. 55 % ) und Mortalit&auml;t (3 % vs. 25 % ) klar &uuml;berlegen.<sup>21</sup> Es scheint auch, dass die Kombination aus CA und NSBB gegen&uuml;ber einer alleinigen Therapie mit CA hinsichtlich Rezidivblutung und Mortalit&auml;t keinen Vorteil bringt.<sup>22</sup> Der TIPSS zeigt in einer randomisierten Studie verglichen mit CA eine niedrigere Rezidivblutungsrate (11 % vs. 38 % ), jedoch ebenfalls keinen &Uuml;berlebensvorteil.<sup>23</sup> Damit sind in der Sekund&auml;rpr&auml;vention von gastrischen Varizen die endoskopischen Verfahren die Therapie der ersten Wahl.<br /><br /> Nach erfolgreicher Varizeneradikation, egal ob &ouml;sophageal oder gastrisch, werden 6- bis 12-monatliche endoskopische Kontrollen empfohlen, mit erneuter endoskopischer Therapie im Falle eines Wiederauftretens, bis zur erneuten, vollst&auml;ndigen Eradikation.<br /><br /> <strong>Danksagung und Deklaration:</strong><br /> F&uuml;r die kritische Durchsicht des Manuskripts gilt ein herzlicher Dank Dr. med. Dominique Criblez und Dr. med. Patrick Aepli. Es bestehen keinerlei Interessenkonflikte.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> D&rsquo;Amico G et al: Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 1180-93 <strong>2</strong> de Franchis R, Baveno VIF: Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015; 63: 743-52 <strong>3</strong> Tripathi D et al: U.K. guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients. Gut 2015; 64: 1680-704 <strong>4</strong> North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 1988; 319: 983-9 <strong>5</strong> Feu F et al: Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1056-9 <strong>6</strong> Tripathi D et al: The role of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) in the management of bleeding gastric varices: clinical and haemodynamic correlations. Gut 2002; 51: 270-4 <strong>7</strong> Sarin SK et al: Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. Hepatology 1992; 16: 1343-9 <strong>8</strong> Reiberger T et al: Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol. 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World J Gastroenterol 2011; 17: 1494-500 <strong>14</strong> Villanueva C et al: Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013; 368: 11-21 <strong>15</strong> Chavez-Tapia NC et al: Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding - an updated Cochrane review. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 509- 18 <strong>16</strong> Rios Castellanos E et al: Endoscopic injection of cyanoacrylate glue versus other endoscopic procedures for acute bleeding gastric varices in people with portal hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2015; (5): CD010180 <strong>17</strong> Binmoeller KF et al: EUS-guided transesophageal treatment of gastric fundal varices with combined coiling and cyanoacrylate glue injection (with videos). Gastrointest Endosc 2011; 74: 1019-25 <strong>18</strong> Pontone S et al: Hemostasis in uncontrolled esophageal variceal bleeding by self-expanding metal stents: a systematic review. 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