Aktuelle Studien aus Gastroenterologie und Hepatologie

Am Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SSG) und der Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) vom 11. bis 12. September 2025 in Interlaken gaben Schweizer Spezialistinnen und Spezialisten aus Gastroenterologie und Hepatologie einen Einblick in ihre vielfältige Forschung. Wir stellen Ihnen hier einige der präsentierten Arbeiten vor.

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EoE: Anhaltende histologische Krankheitsaktivität unter entzündungshemmender Therapie sagt komplizierten Verlauf voraus

Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine chronisch rezidivierende T2-Entzündung der Speiseröhre, die unbehandelt zu einem fibrotischen Phänotyp fortschreitet. Die derzeitigen Behandlungsoptionen zielen darauf ab, die klinische, endoskopische und histologische Krankheitsaktivität zu kontrollieren. Bislang ist jedoch noch unklar, ob eine solche Krankheitskontrolle, insbesondere die langfristige Kontrolle der histologischen Krankheitsaktivität, tatsächlich die Entwicklung von Krankheitskomplikationen verhindern kann.

Um ein besseres Bild der langfristigen Entwicklung zu erhalten, wurden 151 Patienten der Schweizer EoE-Kohorte mit laufender Erhaltungstherapie, ohne begleitenden gastroösophagealen Reflux und ohne Strikturen zu Studienbeginn prospektiv beobachtet. Das mediane Alter lag bei 39,0 Jahren, 70,9% waren Männer und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 56,0 Monate.

93 Patienten wurden während der Nachbeobachtungszeit als krankheitskontrolliert eingestuft (61,6%), während 58 (38,4%) eine anhaltende histologische Krankheitsaktivität aufwiesen (definiert durch eine maximale Eosinophilenzahl von >15/HPF während aller Nachuntersuchungen). Komplikationen traten bei insgesamt 108 Patienten (71,5%) auf, signifikant häufiger bei Patienten mit anhaltender histologischer Aktivität als bei solchen mit Krankheitskontrolle (89,7% vs. 60,2%, p<0,001). Dieser Unterschied war hauptsächlich auf höhere Raten der Strikturbildung und die Notwendigkeit einer Eskalation der Behandlung zurückzuführen. Multivariate Cox-Regressionsmodelle ergaben, dass eine anhaltende Krankheitsaktivität ein signifikanter Prädiktor für die Entwicklung von Komplikationen in der Nachbeobachtungszeit ist (HR: 2,45; p<0,001), insbesondere für die Notwendigkeit einer Intensivierung der Behandlung (HR: 2,63; p<0,001) und die Entwicklung von Strikturen (HR: 3,16; p=0,025).

Die Autoren schlussfolgern, dass eine anhaltende histologische Krankheitsaktivität die Entwicklung eines komplizierten Krankheitsverlaufs bei EoE-Patienten voraussagt. Aktuelle Behandlungsstrategien sollten darauf abzielen, sowohl die klinische als auch die histologische Krankheitsaktivität zu kontrollieren, um Komplikationen der Erkrankung zu verhindern.

Literatur:

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Hohe Akzeptanz bei Patienten mit Morbus Crohn für den innovativen On-Body-Injektor zur Verabreichung von Risankizumab

Risankizumab (RZB) ist in der Schweiz seit September 2023 zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (MC) zugelassen. Das Medikament wird mit einem innovativen medizinischen Gerät, dem sogenannten On-Body-Injektor (OBI), verabreicht. In einer prospektiven Längsschnittstudie an verschiedenen Zentren in Frankreich wurden in der ACCEPT-OBI-Studie die Akzeptanz und Verträglichkeit der RZB-Verabreichung mittels OBI untersucht und die Akzeptanz mit anderen MC-Behandlungsmethoden verglichen.

Es wurden 58 Patienten eingeschlossen, die auf mehrere CD-Behandlungen unzureichend angesprochen hatten. Das Durchschnittsalter betrug 42,8±13,8 Jahre, 57,9% waren Frauen, 17,3% waren Raucher, 64,7% hatten eine Darmresektion in der Vorgeschichte und 78,2% befanden sich in klinischer PRO2-Remission. RZB wurde in Woche 0 (W0), 8, 16 und 24 verabreicht, wobei der OBI bei 43,9% der Patienten auf den Bauch, bei 52,6% auf den Oberschenkel und bei 3,5% an einer anderen Stelle aufgesetzt wurde.

Die Verabreichung von RZB mittels OBI wurde von 57,4% der Patienten gut vertragen, wobei leichte Schmerzen an der Applikationsstelle (20,4%), lokalisierte Erytheme (22,2%), Pruritus (16,7%) und Ödeme (16,7%) auftreten konnten. Es gab keine Faktoren, die die Akzeptanz der RZB-Verabreichung mittels OBI bei mehr als 15% der Patienten beeinträchtigten. Die Akzeptanz von RZB mittels OBI war zu W0 mit 9,5±1,2 auf einer Skala von 0–10 sehr hoch und signifikant besser als bei s.c. RZB-Injektionen (6,98±2,57; p<0,0001). Die Akzeptanz des OBI blieb im Verlauf unverändert hoch (W8: 9,6±1,2; W16: 9,6±1,4; W24: 9,6±0,8; p=0,97). Die Akzeptanz des OBI als Medizinprodukt war besser als die anderer injizierbarer Verabreichungsformen für IBD-Behandlungen: i.v. Infusionen (p<0,0001), Pen-Injektoren (p<0,001) und Spritzen (p<0,001). Insgesamt bevorzugten die Patienten den OBI (64,0%), gefolgt von der oralen Verabreichung (28,0%), s.c. Injektionen (6,0%) und i.v. Infusionen (2,0%). Auch in Bezug auf die Verabreichungshäufigkeit war RZB alle 8 Wochen mit dem OBI die bevorzugte Methode (9,2±2,0) im Vergleich zu s.c. Injektionen in langen Abständen (alle 12, 8 oder 4 Wochen), häufigeren Injektionen (wöchentlich oder alle zwei Wochen) und i.v. Infusionen alle 4–8 Wochen (p<0,001 für alle Vergleiche).

Die gute Verträglichkeit und die hohe Akzeptanz von RZB mit dem OBI in dieser Kohorte von refraktären MC-Patienten deuten darauf hin, dass dieses neue Medizinprodukt den Einsatz von RZB in der klinischen Praxis fördern könnte.

Literatur:

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Eosinophile als Immunregulatoren bei kolorektalem Karzinom

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist eine der häufigsten Krebstodesursachen. Eosinophile (Eos), v.a. bekannt für ihre Rolle bei Allergien, gelten zunehmend als Immunregulatoren bei CRC, wobei ihre stadienspezifischen Funktionen noch unklar sind. In einer Studie wurden deshalb die Dynamik und die Funktionen der Eos-Subpopulationen im Verlauf von CRC anhand von Mausmodellen und menschlichen Datensätzen untersucht. Die Forscher verwendeten ein Mausmodell für Adenome im Frühstadium und ein Organoid-basiertes CRC-Modell im Spätstadium, um Eos in der Tumormikroumgebung (TME) zu untersuchen. Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und funktionellen Assays charakterisierten sie Eos-Subpopulationen, Genexpression und TME-Interaktionen und verglichen die Ergebnisse mit neu generierten scRNA-seq-Daten von Eos aus Patientenproben.

Eos waren in frühen Adenomen angereichert, wobei ihre Depletion die Adenombelastung erhöhte, was auf eine schützende Rolle der Eos hindeutet. In Modellen im Spätstadium erhöhte die Anti-IL-5-Behandlung die Metastasierungsrate und verringerte die Überlebensrate. scRNA-seq und Durchflusszytometrie zeigten eine Ausbreitung von immunsuppressiven Spp1+-Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) ohne Eos. Mechanistisch reagierten Eos auf Tumorsignale, wurden aktiviert und hemmten die Differenzierung von Spp1+-TAM. Menschliche CRC-Proben zeigten eine konservierte Eos-Aktivierung und Gensignaturen. Die intratumorale Eos-Signatur deutet auf eine Rolle bei der Immunmodulation und der Umgestaltung der extrazellulären Matrix hin. Die TME-Analyse der Patientenproben zeigte einen Rückgang der Eos mit fortschreitendem CRC-Stadium, aber eine erhöhte PD-L1-Expression.

Eosinophile zeigen somit stadienspezifische Funktionen bei CRC. Ihre Depletion fördert das Tumorwachstum und Lebermetastasen, was eine wichtige Eosinophilen-Makrophagen-Achse offenbart und neue therapeutische Erkenntnisse liefert.

Literatur:

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Bulevirtid bei Patienten mit chronischer Hepatitis D: Schweizer Real-World-Daten

Bulevirtid (BLV) wurde kürzlich in der Schweiz für die Behandlung der chronischen Hepatitis-D-Virusinfektion (HDV) zugelassen. Im Rahmen eines Early-Access-Programms wurden in einer retrospektiven, multizentrischen Schweizer Studie mit Patienten mit HDV-assoziierter kompensierter Zirrhose Wirksamkeit und Sicherheit von BLV in einem Real-World-Setting untersucht.

Zwischen Januar 2020 und August 2024 wurden 14 Patienten (medianes Alter: 51,3 [43,9–58,5] Jahre; 71,4% Männer) in die Studie eingeschlossen und über einen medianen Zeitraum von 1,85 (1,1–2,1) Jahren mit BLV 2mg/d behandelt.

Die Ausgangswerte umfassten ALT 81U/l (55,8–88,8), Thrombozytenzahl 102,5G/l (67,3–141,3), Lebersteifigkeit (LSM) 15,3kPa (11,8–22,1) und HDV-RNA 4,82Log₁₀IU/ml (4,52–6,23). Nach 6 Monaten wurde bei 50% eine biochemische, bei 64,3% eine virologische und bei 35,7% eine kombinierte Reaktion beobachtet. Nach 12 Monaten betrugen die Raten für biochemische, virologische und kombinierte Reaktion 66,7%, 75% und 58,3% und nach 24 Monaten 62,5%, 62,5% und 62,5%. Zwei Patienten (14,3%) entwickelten ein hepatozelluläres Karzinom, und ein Patient (7,14%) wurde transplantiert. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet.

Bulevirtid zeigte in dieser realen Kohorte von Patienten mit kompensierter HDV-Zirrhose somit eine günstige Wirksamkeit und Sicherheit. Eine längerfristige Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Auswirkungen auf die Leber-assoziierten Outcomes zu bewerten.

Literatur:

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Schwere alkoholische Hepatitis: Lille-Modell am 4. Tag zur Erkennung von Non-Respondern auf Steroidbehandlung

Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis (SAH) benötigen eine Therapie mit Prednison. Diese Behandlung erhöht jedoch das Infektionsrisiko mit einer kumulativen Inzidenz von etwa 20% innerhalb von 28 Tagen. Um Regeln für den Abbruch der Behandlung festzulegen und unnötige Expositionen zu reduzieren, ist die frühzeitige Identifizierung von Non-Respondern auf Kortikosteroide entscheidend. Mithilfe des Lille-Modells kann nach sieben Tagen Therapie ein ungenügendes Ansprechen auf Kortikosteroide vorhergesagt werden. Um das Infektionsrisiko zu mindern, wurde am Universitätsspital Genf (HUG) die Leistungsfähigkeit des Lille-Modells am Tag 4 (LM4) im Vergleich zu Tag 7 (LM7) bewertet und seine Fähigkeit zur Vorhersage der Mortalität bei Patienten mit SAH untersucht.

Dazu wurde eine retrospektive Analyse von 64 Patienten (medianes Alter: 54 [49–59] Jahre; 67% Männer) durchgeführt, die zwischen 12/2016 und 08/2024 mit einer durch Leberbiopsie nachgewiesenen SAH im HUG hospitalisiert waren. Das Ansprechen auf Kortikosteroide wurde mit dem LM4 und dem LM7 gemäss dem validierten Cut-off-Wert bewertet (Responder definiert als Cut-off <0,45). Der Endpunkt nach 3 Monaten war definiert als Tod oder Lebertransplantation.

Bei der Aufnahme betrug der Maddrey-Score im Median 62 (47–73), der MELD-Score 22 (20–25) und 53 Patienten hatten Aszites. Der Medianwert für das LM4 betrug 0,36 (0,11–0,57) gegenüber 0,35 (0,11–0,65) für das LM7 (p=0,87). Von den 38 Respondern gemäss LM7 wurden 37 auch mit dem LM4 als Responder identifiziert. Von den 26 Non-Respondern gemäss LM7 waren 21 auch gemäss LM4 Non-Responder. Die Pearson-Korrelation zwischen LM4 und LM7 betrug 0,944 (p<0,001). Die 3-Monats-Mortalität lag bei 33% und variierte zwischen 16% bei LM7-Respondern und 58% bei LM7-Non-Respondern (p=0,001). Bei LM4-Respondern betrug die 3-Monats-Mortalität 21% und bei Non-Respondern 55% (p=0,009). Die ROC-Kurven von LM4 und LM7 zur Vorhersage der 3-Monats-Mortalität lagen bei 0,753 (0,528–0,878) bzw. 0,765 (0,644–0,887) (p=0,893).

Anstelle des Lille-Modells am Tag 7 zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit SAH könnte das Lille-Modell auch bereits am Tag 4 verwendet werden, um ein Nichtansprechen auf die Behandlung noch früher zu erkennen und eine sinnlose Verlängerung der Kortikosteroidtherapie zu vermeiden.

Literatur:

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Auswirkungen des Verlusts der PCSK9-Expression in Hepatozyten

PCSK9 spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation des LDL-Spiegels im Blut, indem es die Expression des LDL-Rezeptors (LDLR) auf Hepatozyten reguliert. Die Hemmung von PCSK9 beeinträchtigt den LDLR-Abbau und ermöglicht eine stärkere LDL-Aufnahme durch die Hepatozyten. Monoklonale Antikörper und leberspezifische kleine interferierende RNA, die gegen PCSK9 gerichtet sind, werden zur Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie eingesetzt. Ein Forscherteam aus Bern und Montreal hat nun an einem PCSK9-Knockout(KO)-Mausmodell die Auswirkungen einer langfristigen PCSK9-Hemmung in der Leber untersucht, mit einem Fokus auf den LDL-Stoffwechsel und geschlechtsspezifische Unterschiede.

Es wurden Leberproben von männlichen und weiblichen Mäusen entnommen und für die Histologie eingebettet oder für die RNA-Sequenzierung schockgefroren. Die Gallensäurespiegel wurden mit einem handelsüblichen Kit gemessen, die Zellatmung durch Messung der Sauerstoffverbrauchsrate (OCR) bewertet und die Leberregeneration anhand des chirurgischen Modells der partiellen (2/3) Hepatektomie (PHx) untersucht.

Die PCSK9-KO-Lebern beider Geschlechter wiesen keine Schädigung oder erhöhte LDL-Akkumulation auf. Darüber hinaus zeigte die RNA-Expression eine Hochregulation des Fettsäure-, Steroid- und Aminosäurekatabolismus, was die fehlende LDL-Akkumulation erklärt. Bei weiblichen PCSK9-KO-Mäusen fand sich ausserdem eine Hochregulation der Gallensäureproduktion, was die Cholesterinclearance weiter förderte. Männliche PCSK9-KO-Lebern wiesen eine erhebliche Hochregulation von Genen auf, die an der Zellatmung beteiligt sind, um mit den Nebenprodukten des Fettsäurekatabolismus zurechtzukommen. Darüber hinaus gab es Veränderungen in der Mitochondrienmorphologie und eine Hochregulation der oxidativen Stressreaktion. Die Forscher untersuchten auch gealterte männliche PCSK9-KO-Mäuse und beobachteten eine Anreicherung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und 8-Oxo-dG, einem Hauptprodukt der DNA-Oxidation. Nach einer PHx proliferierten die Hepatozyten nicht, sondern vergrösserten die Leber durch Hypertrophie und zeigten eine Steatose.

Die Autoren schliessen daraus, dass PCSK9-KO-Lebern geschlechtsspezifischen metabolischen Veränderungen unterliegen. Um die Langzeitauswirkungen von PCSK9-gerichteten lipidsenkenden Therapien auf die Leber zu untersuchen, sind weitere Studien erforderlich.

Literatur:

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Quelle: