Aktuelle Trends der diagnostischen Endosonografie bei Pankreaserkrankungen

Der in den 1990er-Jahren eingeführte endoskopische Ultraschall (EUS) in Form eines Echoendoskops mit Mikrokonvexschallkopf und Arbeitskanal führte insbesondere in der viszeralonkologischen Diagnostik zu einem Paradigmenwechsel. Der Weg durch die Wand gastrointestinaler Hohlorgane ermöglicht seither minimal invasive Drainagen. Seit wenigen Jahren hält die künstliche Intelligenz (KI) Einzug in die endoskopische Diagnostik, ohne für den diagnostischen EUS bisher etabliert zu sein. Die Unterstützung der EUS-Diagnostik durch KI und das «genomische Profiling» anhand EUS-gestützter Feinnadelbioptate sind aktuelle Entwicklungen des diagnostischen EUS, die perspektivisch insbesondere bei Pankreastumoren eine deutliche Verbesserung der prätherapeutischen Charakterisierung und Therapieplanung ermöglichen werden.

Einleitung

Der endoskopische Ultraschall (EUS) ist keine neue Technik mehr. Es ist 43 Jahre her, dass in den USA, Deutschland und Japan erste Versuche unternommen wurden, flexible Endoskope mit miniaturisierten Ultraschallköpfen auszustatten. Ausgangspunkt war die Erkenntnis einer Studie von 1977, dass der transabdominelle Ultraschall etwa 25% aller Pankreaserkrankungen übersah.¹ Erste experimentelle Ergebnisse mit der neuen Technologie wurden 1980 veröffentlicht.^2,3 Bereits zwölf Jahre später ermöglichten es Echoendoskope mit einem Mikrokonvexschallkopf und einem Arbeitskanal, transmurale Gewebeentnahmen aus dem Pankreas und anderen schwer zugänglichen anatomischen Strukturen und Organen durchzuführen.⁴

Dies führte zu einem Paradigmenwechsel insbesondere in der viszeralonkologischen Diagnostik, ermutigte aber gleichzeitig auch zu einem Tabubruch in der gastrointestinalen Endoskopie: Der Weg durch die Wand gastrointestinaler Hohlorgane ermöglichte minimal invasive Drainagen, zunächst von Pankreaspseudozysten, später von Abszessen und pankreatitisassoziierten Nekrosen, schliesslich auch des gestauten Pankreas- oder Gallengangsystems, wenn der retrograde transpapilläre Zugang (ERCP) nicht möglich war. Auch die Therapie von gastrointestinalen Hohlorganobstruktionen durch endosonografisch gestützte Enteroanastomosen hat sich inzwischen als elegante Alternative zum luminalen endoskopischen Stenting und zu chirurgischen Bypässen etablieren können.⁵

Immer mehr hat sich der EUS in den letzten Jahren zu einer «Königsdisziplin» der gastrointestinalen Endoskopie entwickelt. In einer Sitzung des virtuellen 50. Jahreskongresses der Deutschen Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren (DGE-BV) (8.–10. April 2021) wurden die Top-Publikationen der gastrointestinalen Endoskopie aus den letzten zwölf Monaten diskutiert. Daran anknüpfend berichtet diese Übersicht über zwei aktuelle, potenziell zukunftsweisende Trends in der endosonografischen Diagnostik von Pankreaserkrankungen.

EUS und künstliche Intelligenz

Die Nutzung künstlicher Intelligenz (KI) hat in den letzten zwei bis drei Jahren zunehmend Einzug in die endoskopische Diagnostik gehalten, insbesondere als Unterstützung der Detektion und Charakterisierung von Kolonpolypen, aber auch für die Diagnostik des Barrett-Ösophagus, die Detektion des Magenfrühkarzinoms und für die Kapselendoskopie.⁶ In der Endosonografie wurde schon seit etwa 20 Jahren immer wieder versucht, neuronale Netzwerkanalysen insbesondere zur Charakterisierung von Pankreasraumforderungen und vor allem in der schwierigen Abgrenzung zwischen dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) und fokalen, tumorartigen entzündlichen Veränderungen zu nutzen.^7–10 Bisher haben sich diese Versuche nicht wirklich durchsetzen können. Gründe dafür sind Limitationen der neuronalen Netzwerke und der verfügbaren Rechnerleistung, aber auch die fehlende Verfügbarkeit grösserer Bibliotheken prospektiv histologisch validierter EUS-Bilder und -Filme zum Training der KI-Systeme. Darüber hinaus sind die KI-Lösungen für EUS bisher nicht standardisiert, nicht kommerziell verfügbar und vor allem nicht in die Ultraschallsysteme intergriert.

Mehrere Studien der letzten zwei Jahre haben aber aufhorchen lassen und zeigen das grosse Zukunftspotenzial von KI-Anwendungen für den EUS.

KI für die endosonografische Diagnose der Autoimmunpankreatitis

Die Diagnose der Autoimmunpankreatitis (AIP) insbesondere in ihrer Abgrenzung zur chronischen Pankreatitis und in der Differenzierung fokaler und segmentaler Formen zum PDAC bleibt anspruchsvoll, obwohl typische diagnostische EUS-Kriterien etabliert worden sind (Abb. 1).^11,12

Eine Forschergruppe aus der Mayo-Klinik in Rochester (einer der Geburtsstätten des EUS) hat kürzlich Daten zur KI-gestützten EUS-Diagnose der AIP vorgelegt, die sich auf eine sehr grosse Kohorte mit histologisch verifizierten Pankreaserkrankungen stützt.¹³ Eingeschlossen wurden retrospektiv 583 Patienten, davon 146 mit AIP, 292 mit PDAC, 72 mit chronischer Pankreatitis und 73 mit Pankreas-Normalbefund. Ein komplexes «faltendes» neuronales Netzwerk («convolutional neural network», CNN) wurde mit insgesamt mehr als 1 Million endosonografischer Bilddateien «gefüttert», für die eine histologisch gesicherte Diagnose vorlag. Die Daten wurden einer Trainings-, Validierungs- und Testgruppe zugeteilt. Mit den Gesamtdaten der Trainings- und Validierungsgruppe wurde das CNN in zwei Stufen trainiert und dann verwendet, um allen Standbildern der Testgruppe und den Videodateien Klassenwahrscheinlichkeitswerte zuzuordnen. An den für jede von vier Wahrscheinlichkeitsklassen für die eingeschlossenen Diagnosegruppen repräsentativen Bildern erfolgte dann eine «Okklusions-Heatmap-Analyse», um den diagnostischen Vorhersagewert einzelner Bildregionen in «kalte», d.h. positiv prädiktive, und «warme», d.h. negativ prädiktive, zu klassifizieren. In der Analyse erwiesen sich Videodateien als besser geeignet für die Diagnose durch das CNN als Standbilder. Erwartungsgemäss konnte das CNN mit sehr hoher Genauigkeit zwischen Videodateien von Patienten mit gesicherter AIP und solchen mit Pankreas-Normalbefund differenzieren. Sehr gut gelang mit einer Sensitivität von 91% und einer Spezifität von 90% aber auch die Differenzierung gegenüber Videodateien von Patienten mit PDAC. Das CNN verkannte jedoch eine substanzielle Anzahl von Fällen mit chronischer Pankreatitis als AIP (Spezifität 71%) (Tab. 1).

In der Studie wurde an einem Teilkollektiv auch die diagnostische Genauigkeit des CNN zur Differenzierung zwischen AIP und anderen Pankreasdiagnosen mit der von sieben sehr erfahrenen Endosonografikern verglichen. Die Diagnosen der erfahrenen Endosonografiker erwiesen sich als ähnlich spezifisch, aber weniger sensitiv als die des CNN, d.h., die Endosonografiker übersahen deutlich häufiger als das CNN die Diagnose einer AIP (Tab.2). Insgesamt war das CNN den Endosonografikern in der diagnostischen Genauigkeit signifikant überlegen (75,6% vs. 61,6%, p=0,026). Eine mögliche Erklärung dafür liefert die Heatmap-Analyse. Hier erwies sich nämlich ein Kriterium als besonders spezifisch für die Diagnose einer AIP, das in den bisherigen Studien zur endosonografischen Diagnose der AIP nicht als relevant erkannt worden war: Das CNN fand hyperechogene Grenzflächenechos zwischen Pankreashauptgang und Gefässen sowie Pankreasparenchym in 53% der Fälle mit AIP, jedoch in keinem einzigen Fall mit einer alternativen Diagnose. Umgekehrt identifizierte das CNN in 57% der Fälle mit PDAC eine dorsale Schallverstärkung durch den dilatierten Pankreashauptgang oder Gefässe, aber in keinem Fall mit einer AIP.¹³

Weitere Anwendungen und Perspektiven der KI in derEndosonografie

Ähnlich überzeugende Ergebnisse für die diagnostische Kapazität von CNN wurden in den letzten beiden Jahren auch für die ohne histologischen Befund schwierige Differenzierung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) von anderen echoarmen mesenchymalen Tumoren der Magenwand (Leiomyom und Schwannom)^14–17 sowie für die endosonografische Charakterisierung von soliden fokalen Leberläsionen¹⁸ publiziert.

Zusammenfassend bleibt daher festzuhalten, dass KI das Potenzial hat, für bestimmte Anwendungen die diagnostische Genauigkeit des EUS zu verbessern. Schon jetzt, das zeigen die Daten insbesondere von Marya et al.,^13,18 kann man von KI lernen, indem in Heatmap-Analysen identifizierte Charakteristika Eingang in Bildanalyse und Diagnose finden. Dennoch ist der Weg bis zur Integration von KI in den klinischen EUS-Alltag noch weit. Die bisher publizierten Ergebnisse betreffen ausschliesslich die B-Bild-Diagnostik, nicht aber den multiparametrischen EUS unter Einbeziehung von Farb-Doppler-Sonografie, Elastografie und Kontrastverstärkung, die insbesondere auch für die Charakterisierung fokaler Pankreasläsionen und die Diagnose der AIP inzwischen etabliert sind.^12,19–21 Darüber hinaus handelt es sich bisher noch um eine mehrschrittige aufwendige computergestützte Analyse nach Abschluss der eigentlichen Untersuchung. Daher wird die Stunde der KI für den EUS erst schlagen, wenn ein trainiertes neuronales Netzwerk in EUS-Systeme integriert wird und unmittelbar während der Untersuchung («real-time») die Bildanalyse unterstützen kann. Voraussetzungen dafür sind auch die Adhärenz der Endosonografiker an definierte Qualitätskriterien und vordefinierte Standardeinstellungen sowie die Standardisierung von Untersuchungsabläufen.^22,23

Es ist jedoch bereits jetzt abzusehen, dass die Integration von KI in die endosonografische Diagnostik einen wertvollen Beitrag zur Standardisierung diagnostischer Kriterien und für die Ausbildung der Untersucher wird leisten können. Jedem einzelnen Anwender wird durch KI die weltweite und Generationen übergreifende kumulative Expertise aller Endosonografiker zugänglich und damit auch die bekannt hohe Untersucherabhängigkeit und Interobserver-Variabilität des Verfahrens ²⁴ deutlich abnehmen.

Endosonografische Feinnadelbiopsie und personalisierte Therapiedes PDAC

Paradigmenwechsel in der Therapie des resektablen Pankreaskarzinoms

Derzeit ist die deutsche S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom, die 2007 publiziert und 2013 überarbeitet wurde, in Überarbeitung. Sie stellt die Indikation zur präoperativen endosonografisch gestützten Feinnadelaspiration (EUS-FNA) eines potenziell resektablen soliden Pankreastumors sehr zurückhaltend nur für den Fall, dass «es differenzialdiagnostische Hinweise gibt, die das Vorgehen ändern würden, wie z.B. Metastasenverdacht bei einem anderen Malignom in der Vorgeschichte». Anderenfalls wurde die primäre Resektion ohne vorherige feingewebliche Diagnose empfohlen.²⁵ Auch im Falle einer kurativ intendierten und histologisch kompletten (R0) Resektion hat das lokal fortgeschrittene PDAC jedoch eine schlechte Prognose, nur wenige Patienten erreichen ein Langzeitüberleben. Bei etwa 20% aller Patienten kommt es bereits innerhalb des ersten halben Jahres zu einem Rezidiv, bei 40% innerhalb eines Jahres.²⁶

In den letzten Jahren konnte jedoch gezeigt werden, dass nicht nur Patienten mit borderline-resektablem, sondern auch mit einem resektablen PDAC von einer neoadjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie signifikant profitieren.²⁷ Da jedoch ein Teil der neoadjuvant behandelten PDAC unter dieser Therapie einen Progress aufweist, verringert sich die Resektionsrate nach neoadjuvanter Therapie im Vergleich zur primären Operation.²⁸ In diesem Kontext vollzieht sich derzeit ein Paradigmenwechsel in der therapeutischen Strategie des PDAC, indem die bildgebende Resektabilitätsvoraussage zunehmend von dem Versuch begleitet wird, die spezifischen molekulargenetischen Eigenschaften des Tumors in die therapeutische Entscheidungsfindung einzubeziehen («molekulares Profiling»).^29,30 Daraus kann sich eine Neubewertung des Stellenwerts der endosonografischen Feinnadelpunktion bei potenziell resektablem PDAC ergeben.³¹

Endosonografische Biopsie bei potenziell resektablem Pankreaskarzinom?

Die in der deutschen S3-Leitlinie²⁵ ebenso wie in einem internationalen Positionspapier namhafter Pankreaschirurgen³² vertretene restriktive Positionierung bezüglich der präoperativen feingeweblichen Diagnosesicherung von auf ein PDAC verdächtigen soliden Pankreasraumforderungen ergab sich aus:

• den bis vor wenigen Jahren fehlenden therapeutischen Konsequenzen einer präoperativen Diagnosesicherung,

• dem nur moderaten negativen prädiktiven Wert (71%) der EUS-FNA³³

• und schliesslich auch aus dem durch Einzelfallberichte belegten Risiko für Tumorzellverschleppung durch den Punktionsvorgang.³⁴

Zu allen drei Aspekten haben sich jedoch in den letzten Jahren neue Aspekte ergeben. Grosse chirurgische Kohortenstudien haben offenbart, dass bei 6,5–12,9% aller Patienten, die unter dem Verdacht auf ein PDAC einer Pankreaskopfresektion unterzogen werden, diese Diagnose postoperativ histologisch nicht bestätigt werden kann.^35–38

Häufige Ursachen für präoperative Fehleinschätzungen sind die fokale Autoimmunpankreatitis, die chronische Pankreatitis oder andere primäre oder sekundäre Pankreasneoplasien. Vor dem Hintergrund einer auch aktuell an Zentren noch bestehenden operativen Morbidität von 20–40% und Mortalität von 1–5%³⁹ muss das Ziel sein, eine zuverlässigere präoperative Charakterisierung solider Pankreasraumforderungen zu erreichen, um ggf. zu einem radikalen onkologisch-chirurgischen Vorgehen alternative therapeutische Konzepte anbieten zu können. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass unter den «kleinen» soliden Pankreasraumforderungen (bis 15mm) alternative Diagnosen wie insbesondere neuroendokrine Tumoren und Pankreasmetastasen häufiger vertreten sind als das PDAC und diese Entitäten sowohl nicht invasiv unter Einbeziehung des kontrastmittelverstärkten EUS und der EUS-Elastografie^19,20 als auch durch EUS-FNA⁴⁰ mit sehr hoher Sicherheit diagnostiziert werden können (Abb. 2).

Die Entwicklung von Feinnadeln mit speziellem Design hat darüber hinaus die endosonografische Gewinnung von Gewebezylindern ermöglicht (EUS-Feinnadelbiopsie, EUS-FNB), die bei im Vergleich zur EUS-FNA verbesserter Materialausbeute regelhaft histologische, immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen erlauben.⁴¹ Und schliesslich konnte in einer sehr grossen Registeranalyse übezeugend dargestellt werden, dass die onkologische Prognose von Patienten mit PDAC durch präoperative endosonografische Feinnadelbiopsie nicht verschlechtert wird.⁴²

Prädiktion des Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms anhand von endosonografischen Feinnadelpunktaten

Im Kontext der aktuellen Diskussion um die Indikationsstellung für eine neoadjuvante Therapie des potenziell resektablen PDAC verdienen aktuelle Untersuchungen zum Stellenwert von EUS-FNA und EUS-FNB für die Prädiktion des Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie grosses Interesse.

Bereits 2018 konnten Tiriac et al. zeigen, dass durch Dissektion von mit EUS-FNB gewonnenen Gewebeproben aus PDAC in 87% der Fälle die Etablierung von Tumorzellorganoiden möglich ist, die sich ex vivo in einer Gelmatrix überwiegend (66%) als vermehrungsfähig erwiesen.⁴³ Den Autoren gelang es, an diesen PDAC-Organoiden eine Chemosensitivitätstestung für fünf verschiedene Chemotherapeutika durchzuführen und die Heterogenität der Chemotherapie-Responsibilität aufzuzeigen.⁴⁴ Eine japanische Autorengruppe konnte einen auf einem 10-Gen-Panel beruhenden Score validieren, mit dem für Patienten mit PDAC eine Prognosestratifizierung möglich war. In einer Teilkohorte von 56 Patienten wurde dieser Score genutzt, um an durch EUS-FNA gewonnenem Material aus PDAC das klinische Ansprechen auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Gemcitabin und Radiotherapie mit 50–54Gy) vorauszusagen. Es wurden acht Responder und 48 Non-Responder identifiziert. Der Score hatte für diese Patientengruppe eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 79,2%.⁴⁵ Weitere Arbeiten haben zeigen können, dass mit der EUS-FNB die Ausbeute an molekularbiologisch untersuchbarem Material signifikant besser ist als mit der EUS-FNA.⁴⁶ Diese und andere Arbeiten⁴⁷ eröffnen eine völlig neue Perspektive der präoperativen Endosonografie und EUS-FNA/FNB von Patienten mit Verdacht auf resektable PDAC. Neben der bereits klinisch etablierten nicht invasiven Charakterisierung durch multiparametrische Endosonografie und Resektabilitätseinschätzung könnte zukünftig die EUS-FNA/FNB nicht nur zur Diagnosesicherung, sondern darüber hinaus auch zu einem genomischen Profiling, zur Prognoseeinschätzung und zur Charakterisierung der individuellen Response auf neoadjuvante Therapiestrategien genutzt werden.³¹

Zusammenfassung und Ausblick

Neben den in dieser Übersicht nicht thematisierten bahnbrechenden Fortschritten des therapeutisch-interventionellen EUS⁵ verdienen aktuelle Entwicklungen des diagnostischen EUS Aufmerksamkeit, mit denen perspektivisch insbesondere bei Pankreaserkrankungen eine deutlich verbesserte prätherapeutische Charakterisierung und Therapieplanung ermöglicht werden kann. Der Einsatz von konvolutionalen neuronalen Netzwerken hat das Potenzial, nach Etablierung klinisch praxistauglicher Applikationen Untersucherabhängigkeit und Interobserver-Variabilität der nicht invasiven endosonografischen Differenzierung fokaler und diffuser Pankreaserkrankungen zu reduzieren und gleichzeitig die diagnostische Genauigkeit zu verbessern. Vielversprechende Ergebnisse zur Genotypisierung und Chemosensitivitätstestung an endosonografisch gewonnenem Material werden möglicherweise zu einer Neubewertung der Rolle der EUS-FNA/FNB beim potenziell resektablen PDAC beitragen, indem sie eine interessante Perspektive für die Personalisierung der neoadjuvanten Therapie des PDAC erschliessen.

Literatur: