Traitement de la maladie de Crohn: optimiser le traitement biologique

La Pre Dre med. Iris Dotan, du Rabin Medical Center, Petah-Tikva, et de l’Université de Tel Aviv (Israël), a présenté, dans le cadre du 9^e cours post-universitaire de l’IBDnet, les possibilités d’optimiser le traitement biologique de la maladie de Crohn (MC).

Si l’on veut optimiser et personnaliser le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), il faut traiter plus intelligemment, c’est-à-dire prédire qui sera mieux soigné avec quel médicament, a expliqué la Dre I. Dotan. Il faut commencer la thérapie plus tôt, viser l’amélioration biochimique et endoscopique et traiter plus efficacement. Cela signifie que l’on s’intéresse à ce que les patient·es reçoivent réellement, a-t-elle déclaré.

Pourquoi optimiser le traitement?

La Dre I. Dotan a souligné que l’optimisation s’applique à chaque partie du cycle du médicament; du choix du médicament à l’induction et au maintien, en passant par la manière de prévenir et d’évaluer la perte de réponse que connaissent de nombreux·ses patient·es. Les anticorps anti-TNFα existent p.ex. depuis environ 25ans, mais ce n’est qu’au bout d’une dizaine d’années que l’on s’est rendu compte que leur utilisation présentait des lacunes. Celles-ci incluent la perte de réponse ainsi que le fait qu’une partie des patient·es ne réagit pas aux médicaments. En outre, certains patient·es répondent au traitement, mais n’obtiennent pas de rémission. Il faut se demander ce que l’on peut faire de mieux, a déclaré I. Dotan. On essaie également de minimiser les effets secondaires et d’être rentable.

Pour obtenir des améliorations cliniquement significatives, une exposition plus importante aux produits biologiques est nécessaire pour atteindre des taux plus élevés de principe actif, a-t-elle expliqué.¹ C’est là que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des anticorps monoclonaux entrent en jeu, ainsi que les facteurs qui influencent la pharmacocinétique. Pour les anticorps anti-TNFα, il s’agit notamment de l’apparition d’anticorps contre le médicament, d’un faible taux d’albumine et d’un IMC élevé.^2,3 Il est donc important de déterminer les taux de principe actif à un stade précoce afin de s’assurer que les patient·es bénéficient effectivement du médicament, ajoute I. Dotan. Les doses d’induction plus élevées ne sont pas nécessairement supérieures aux doses standard, comme l’a montré l’étude SERENE CD avec l’adalimumab chez les patient·es atteint·es de la MC.⁴

Que faire en cas d’anticorps anti-médicament?

Des anticorps anti-médicaments (ADA) peuvent se former lorsque les patient·es sont traité·es de manière irrégulière, p.ex. lorsqu’ils/elles ont arrêté de prendre le médicament en raison d’une maladie ou pendant un voyage. Des ADA peuvent également apparaître en cas de taux sériques infra-thérapeutiques ou chez les patient·es qui éliminent rapidement les substances entre les différentes prises de médicaments. Le risque est également plus élevé en cas d’antécédents d’ADA contre un traitement anti-TNFα, ainsi que chez les patient·es ayant une prédisposition génétique (porteurs de l’allèle HLA-DQA1*05).^5–7

L’étude SONIC sur l’infliximab dans la MC a montré que l’association avec l’azathioprine inhibait la formation d’ADA.⁸ En revanche, dans le cas de l’adalimumab, l’association avec l’azathioprine n’est pas supérieure à la monothérapie.⁹ I. Dotan a souligné que toute perte de réponse n’était pas due à l’immunogénicité et à l’ADA.¹⁰ Il convient donc de tenir compte de tous les facteurs susceptibles d’influencer la réponse, comme l’obésité, le tabagisme et le taux d’albumine. Il est également important de déterminer les taux minimaux des médicaments afin d’adapter les intervalles de perfusion et le dosage correspondants.¹¹ Un tel dosage contrôlé avec précision prolonge la durée d’action de l’infliximab, entraîne des taux de rémission clinique plus élevés et réduit l’immunogénicité (Fig. 1).^12–14

Fig. 1: Taux de rémission clinique à 12 mois chez des patient·es atteint·es de la maladie de Crohn (MC) traités soit selon un schéma posologique conventionnel (SPC), soit selon un schéma précis (SPP) (mod. d’après Strik AS et al. 2021)¹⁴

Corrélation entre les taux sériques et les taux de réponse

L’étude SEAVUE était une comparaison directe de l’adalimumab et de l’ustékinumab chez des patient·es atteint·es d’une MC modérée ou sévère qui n’avaient pas encore été traités par des médicaments biologiques. Entre autres, la corrélation des taux minimaux respectifs avec la rémission clinique et la réponse endoscopique a également été évaluée. Il s’est avéré que la réponse endoscopique était plus élevée chez les patient·es dont les taux minimaux des deux agents figuraient dans le quartile supérieur.¹⁵ Il est donc également judicieux de considérer les niveaux d’agent de l’ustékinumab, ce qui n’est normalement pas fait dans la pratique clinique, a déclaré I. Dotan. Optimiser la thérapie implique donc aussi de mesurer les taux minimaux. Cela vaut pour l’infliximab, l’adalimumab et l’ustékinumab, mais moins pour le vedolizumab,¹⁶ a-t-elle souligné. Les taux minimaux nécessaires devraient être définis et vérifiés afin d’utiliser correctement les substances actives disponibles et de ne pas simplement passer au traitement suivant.

Pour certains patient·es, un traitement double combinant différents mécanismes d’action pourrait également s’avérer bénéfique. C’est ce qu’a démontré l’étude ouverte EXPLORER.¹⁷ Elle a examiné la triple combinaison de vedolizumab, d’adalimumab et de méthotrexate chez des patient·es atteint·es de la MC récemment diagnostiquée et n’ayant pas encore reçu de traitement biologique. Le critère d’évaluation primaire était la rémission endoscopique à la semaine 26, le critère secondaire la rémission clinique aux semaines 10 et 26. À la semaine 26, le traitement combiné a entraîné une rémission endoscopique chez 34% des patient·es et une rémission clinique sans nouveau signal de sécurité chez 54% d’entre eux. Ce traitement triple a entraîné des taux plus élevés de rémission endoscopique par rapport au vedolizumab ou à l’adalimumab en monothérapie, avec une probabilité de 86% et 71% respectivement.¹⁷ La thérapie combinée est donc une autre voie pour optimiser le traitement de la MC, bien que d’autres études avec différentes combinaisons de principes actifs soient nécessaires, a conclu I. Dotan.