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Epidemiologie und Prävention bei immunsupprimierten Patienten
<p class="article-intro">Epidemiologie und Prävention bei immunsupprimierten Patienten Heute sind wir vermehrt mit Patienten konfrontiert, die eine Immunsuppression verschiedenster Genese aufweisen. Dies können Patienten sein, die entweder an einer akuten und/oder chronischen humoralen oder zellulären Immunstörung leiden oder über lange Zeit iatrogen immunsupprimiert werden.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Langzeit-immunsupprimierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko, Hauttumoren zu entwickeln. Relevant sind dabei das Ausmaß der kumulativen UV-Exposition, Dauer, Höhe und Art der Immunsuppression und das Unvermögen, onkogene Viren zu eliminieren.</li> <li>Aktinische Keratosen bzw. die Flächenkanzerisierung an belichteten Arealen müssen frühzeitig einer Behandlung unterzogen werden, da das Risiko hinsichtlich der Progression in Richtung eines invasiven epithelialen Tumors erhöht ist.</li> <li>Ein proaktives Vorgehen, eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit dem Dermatologen und die Aufklärung des Patienten hinsichtlich präventiver Maßnahmen sind essenziell.</li> </ul> </div> <p><br /> Diese Gruppen beinhalten Patienten, die zum Beispiel unter einem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder unter sogenannten immunmediierten inflamma­torischen Erkrankungen (IMIDs) leiden. Abgesehen vom HIV-infizierten Patienten, ist der organtransplantierte Patient (OTP) der Prototyp des chronisch immunsupprimierten Patienten, da er für den Erhalt des transplantierten Organs eine lebenslange Unterdrückung der Immunreaktion benötigt. Die Verbesserung der Operationstechnik und des postoperativen Managements führt heute zu einem deutlich längeren Überleben dieser Patienten. Daraus resultiert eine größer werdende Zahl an OTP, die einer Nachsorge bedürfen, wie auch von Patienten, welche aus anderen Gründen iatrogen immunsupprimiert werden.</p> <h2>Erhöhtes Risiko für die Entstehung von Karzinomen</h2> <p>Beim immunsupprimierten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko, an bestimmten De-novo-Karzinomen zu erkranken, dies einerseits bedingt durch eine abgeschwächte Tumorüberwachung, der sogenannten „Immunosurveillance“‚ wodurch die Proliferation und das Überleben maligner Zellen möglich werden. Andererseits besteht ein signifikanter Zusammenhang mit dem Kontrollverlust über normalerweise unterdrückte onkogene Viren, allen voran den humanen Papillomviren (HPV). Beim OTP sind auch nicht onkogene Viren vom Typ der Beta-Papillomviren in der Genese der nicht melanozytären Hauttumoren (NMSC) relevant, in erster Linie sind dies Plattenepithelkarzinome (PEK) und Basalzellkarzinom (BCC). Es gibt klare Daten dafür, dass diese HPV-Typen, vor allem HPV 5 und 8, sowohl die Apoptose als auch die Reparaturmechanismen sonnengeschädigter Keratinozyten kompromittieren.</p> <h2>Entstehung von NMSC</h2> <p>Die Entstehung von NMSC ist ein multifaktorieller Prozess: Treibende Kraft ist das UV-Licht. Deshalb variiert beim OTP die Inzidenz der NMSC mit dem Ausmaß der lebenslangen Sonnenexposition, als „total sun burden“ bezeichnet, und korreliert mit der geografischen Region, in welcher der Patient lebt. Aus diesem Grund steigt das Hauttumorrisiko mit dem Alter generell, aber auch mit dem Alter zum Zeitpunkt der Transplantation an. Neunzig Prozent aller Hauttumoren bei OTP treten an sonnenexponierten Hautarealen auf. Außerdem finden sich höhere Kumulativinzidenzen an NMSC bei Patienten, die in südlicheren Regionen leben. Vonseiten des Patienten spielt außerdem der Hauttyp eine Rolle, da dieser das Ausmaß einer UV-induzierten Bräunung bestimmt, weshalb hellere Hauttypen ein höheres Risiko haben.<br />Im Weiteren sind beim OTP, bezogen auf die immunsuppressiven (IS) Medikamente, die Dauer der Einnahme und die Dosierung relevant. Ob Letztere, abhängig vom transplantierten Organ, als Mono- oder als Kombinationstherapie zum Einsatz kommt, spielt eine Rolle, weil sich daraus unterschiedliche Kumulativdosen ergeben. Die IS-Therapie kann auch ein aggressiveres biologisches Verhalten von Hauttumoren und ein höheres Risiko für eine Metastasierung zur Folge haben. Glukokortikoide führen durch eine Hemmung der T-Zell-Proliferationen zu einer generellen Immunsuppression. Ebenfalls eine unspezifische Immunsuppression bewirken Zytostatika – „Wachstumshemmer“ wie die Cyclophosphamide, die zur Vernetzung der DNA führen, oder Azathioprin, Methotrexat und Mycophenolat-Mofetil, welche die Purinsynthese und damit ebenfalls die Proliferation von Abwehrzellen hemmen. Calcineurininhibitoren (CNI) wie Ciclosporin und Tacrolimus (FK506) sowie die mTOR-Inhibitoren Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus interferieren gezielt mit der Synthese des T-Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären IL-2-Signaltransduktion und bewirken so eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung, aber keine generelle Immunsuppression. <br />Darüber hinaus beeinflussen IS eine Tumorentstehung auch spezifisch: Durch CNI und Azathioprin wird der zelluläre DNA-Reparaturmechanismus UV-geschädigter Zellen blockiert, Letzteres verursacht zusammen mit UV-A eine oxidative Schädigung der DNA. Calcineurininhibitoren wirken über die Hemmung des Tumorsuppressorgens proonkogen, während mTOR-Antagonisten über die Hemmung der Tumorangiogenese und Tumorzellproliferation sogar einen antineoplastischen Effekt aufweisen.</p> <h2>Aktinische Keratosen</h2> <p>Die Vorläuferläsionen des PEK, aktinische Keratosen (AK), sind genau genommen nicht auf die einzelnen Läsionen begrenzt, sondern führen an belichteten, großflächig chronisch UV-geschädigten Hautarealen zur Ausbildung von konfluierenden Plaques, einer Veränderung, die als Flächenkanzerisierung bezeichnet wird. Aus diesem Areal entwickelt sich in der Regel der invasive Tumor, und im Szenario der Immunsuppression findet sich eine erhöhte Progression dieser AK in Richtung invasiver NMSC.</p> <h2>Inzidenz der NMSC</h2> <p>Nicht melanozytäre Hauttumoren, welche auch bei immunkompetenten Patienten die häufigsten Tumoren darstellen, machen beim OTP etwa 40 % aller malignen Neoplasien aus; insgesamt erleiden 22–70 % der OTP zumindest ein NMSC in ihrer Posttransplantationsphase. Das aus Kumulativinzidenzen verschiedener Länder kalkulierte Risiko für NMSC, in erster Linie der PEK, ist bei OTP im Vergleich zur Gesamtbevölkerung etwa 50-fach erhöht. Das BCC ist nur etwa 10-fach und das maligne Melanom 2- bis 8-fach erhöht. Beim HIV-infizierten Patienten stellen NMSC die häufigste nicht-Aids-definierende Krebserkrankung dar, mit einem etwa 2- bis 5-fach erhöhten Risiko. Da dieses allerdings ebenfalls mit dem Ausmaß an UV-Vorschädigung der Haut korreliert, treten NMSC eher beim Patienten über dem 40. Lebensjahr auf. Von Bedeutung ist, dass die hochaktive antiretrovirale Therapie zu einer höheren Lebenserwartung der HIV-Patienten führt und dadurch zu einer Zunahme altersentsprechender Komorbiditäten in dieser Patientengruppe, wie eben von Hauttumoren.</p> <h2>Virusassoziierte Hauttumoren</h2> <p>Generell weisen immunsupprimierte Patienten für Karzinome, die mit einer Virusinfektion vergesellschaftet sind, ein höheres Risiko auf, diese Tumoren machen nämlich mehr als 50 % der Karzinome aus. Bezogen auf die Haut, gehören zu diesen Malignomen mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte Lymphome, das HHV-8-bedingte Kaposi-Sarkom und das sehr seltene Polyomavirus-assoziierte Merkelzellkarzinom. Im Bereich des Anogenitaltraktes sind alle „high-risk“ HPV-assoziierten Karzinome – in situ und invasiv – bei OTP im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht, interessanterweise mit Ausnahme des Zervixkarzinoms. Auch bei den HIV-positiven Patienten trifft dies zu, wobei das Zervix- und das Analkarzinom deutlich häufiger bei HIV-positiven Patienten vorkommen als bei Patienten mit Transplantation.</p> <h2>Tumorgenese bei chronisch-entzündlichen Krankheiten</h2> <p>Der begünstigende Effekt chronischer Inflammation in der Tumorgenese ist bekannt, Entzündungszellen spielen allerdings auch eine Rolle in der Immunantwort auf Tumoren. Aus diesem Grund ist die Erfassung des Risikos für die Entwicklung von Malignomen im Rahmen von IMIDs, wie dem M. Crohn, der ulzerativen Colitis, der Psoriasis, der rheumatoiden Arthritis oder auch dem systemischen Lupus erythematodes, von Bedeutung, insbesondere auch im Zusammenwirken mit spezifischen Therapien. Letztere beinhalten neben herkömmlichen IS-Therapien auch Biologika, wie TNF-α-Blocker. Gemäß publizierten Daten erscheinen Inzidenz und Mortalitätsrisiko von Malignomen im Vergleich zur Normalbevölkerung bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen („inflam­matory bowel disease“, IBD) nicht erhöht, für NMSC konnte dies jedoch in einer Analyse von Long gezeigt werden (Tab. 1). Dieselben Autoren haben den zusätzlichen Effekt verschiedener Medikamente analysiert. Das höchste Risiko bestand bei Patienten, die unter einer Langzeit-Kombinationtherapie, vor allem mit Thiopurinen, standen (Tab. 2). Gemäß einer Publikation von Beyaert et al zeigte sich ein erhöhtes Risiko für NMSC auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter einer Kombinationsbehandlung von TNF-α-Blockern und Methotrexat. Allerdings bestand kein signifikant erhöhtes Risiko bei Patienten unter einer Monotherapie mit TNF-α-Blockern. Rheumapatienten unter TNF-α-Blockern haben allerdings ein höheres Risiko, NMSC zu entwickeln, als solche, die unter DMARDs stehen, dies ist ein Klasseneffekt und nicht spezifisch für einen bestimmten TNF-α-Blocker. Bei Psoriasispatienten waren in erster Linie eine zusätzliche PUVA-Therapie sowie die Gabe von Ciclosporin und TNF-α-Blockern mit einem erhöhten NMSC-Risiko vergesellschaftet.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s66.jpg" alt="" width="1419" height="1829" /></p> <h2>Prävention und Management von Hauttumoren</h2> <p>Die Primärprävention von Hauttumoren, welche in der Vermeidung von Sonnenbaden und Solarien und dem Tragen von UV-Schutzkleidung bzw. Auftragen von Sonnenschutzcremen besteht, kommt vor allem beim älteren, bereits UV-vorgeschädigten Patienten meist etwas spät, der einzelne Patient sollte aber trotzdem in diese Richtung aufgeklärt werden und diese Maßnahmen einhalten. Hauptaugenmerk liegt in der Prävention der Entwicklung von invasiven NMSC aus Vorläuferläsionen. Die in der Umgebung der PEK meist bestehende Flächenkanzerisierung muss einer Flächentherapie unterzogen werden. Dafür stehen die photodynamische Therapie (PDT), die topische Anwendung von Imiquimod, 5-Fluorouracil (5-FU) +/– Salicylsäure oder Diclofenac/Hyaluronsäure oder Ingenolmebutat zur Verfügung.<br />Von Bedeutung sind beim Immunsupprimierten in erster Linie die PEKs, die ein höheres Potenzial in Bezug auf Wachstum und Metastasierung aufweisen. Aus diesem Grund ist ausnahmslos eine chirurgische Therapie angezeigt. Bei Hochrisikopatienten, die „dicke“ (>4mm), multiple oder im Kopf-Hals-Bereich befindliche PEKs aufweisen, muss ein Staging durchgeführt und regelmäßig nachkontrolliert werden. Die Gabe oraler Retinoide zur Suppression neuer NMSC scheint in einigen wenigen randomisierten Kurzzeitstudien effektiv zu sein, ist allerdings als „lebenslange“ Therapie schwer durchzuführen, da sowohl der Effekt als auch die Nebenwirkungen dosis­abhängig sind. Nach dem Absetzen kommt es zu einem Rebound-Effekt, vermutlich bewirken Retinoide im Grunde nur eine Proliferationshemmung maligner Zellen, haben aber natürlich keinen kurativen Effekt auf NMSC-Vorläuferläsionen.</p> <h2>Chemoprävention</h2> <p>Nicotinamid ist in der Frage der Chemoprävention in den Fokus gerückt: In einer doppelblinden australischen Phase-III-Studie konnte bei Patienten, bei denen schon mindestens zwei NMSC in der Vorgeschichte aufgetreten waren, gezeigt werden, dass die Einnahme von hoch dosiertem Vitamin B3, nämlich zweimal täglich 500mg Nicotinamid, nicht nur die NMSC-Rate in den folgenden 12 Monaten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant erniedrigt, sondern auch vor aktinischen Keratosen schützt. Für diesen Effekt ist allerdings eine dauerhafte Einnahme nötig.</p> <h2>Therapiewechsel bei immunsupprimierten Patienten</h2> <p>Beim Hochrisiko-OTP kann nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt die laufende IS-Therapie überdacht und gegebenenfalls dosisreduziert oder umgestellt werden. Vielversprechend erscheinen ein Switch auf ein CNI-freies IS-Schema und stattdessen die Gabe eines mTOR-Antagonisten. Von diesem ist neben einem Antitumoreffekt auch ein potenzieller antiviraler Effekt gezeigt worden, wichtige Mechanismen, die bei der Entstehung von NMSC eine Rolle spielen. Die TUMORAPA-Studie, eine randomisierte Studie bei Nierentransplantationspatienten, untersuchte den Effekt eines Wechsels von CNI auf einen mTOR-Antagonisten in Bezug auf das PEK-freie Überleben über zwei Jahre. Dieser zeigte sich signifikant nur in der Gruppe von Patienten, die beim Einschluss in die Studie in der Vorgeschichte nur ein einziges PEK aufgewiesen hatten, nicht allerdings bei Patienten mit multiplen Hauttumoren. Im Gegensatz dazu konnte die ebenfalls randomisierte niederländische RESCUE-Studie für den Beobachtungszeitraum von zwei Jahren keinen signifikanten Unterschied in den beiden Gruppen nierentransplantierter Patienten mit bzw. ohne Umstellung auf einen mTOR-Antagonisten zeigen, jedoch im ersten Jahr der Beobachtung eine Reduktion des NMSC-Risikos um 50 % . Daraus könnte geschlossen werden, dass das Auftreten von NMSC durch Sirolimus nicht verhindert, sondern nur verzögert wird. Beiden Studien gemeinsam ist die hohe nebenwirkungsbedingte Drop-out-Rate der Patienten in der Sirolimus-Gruppe von bis zu 40 % .</p> <h2>Zusammenfassung</h2> <p>Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Langzeit-IS, wie sie in der Transplantationsmedizin oder in der Behandlung verschiedener entzündlicher bzw. autoimmunologischer Erkrankungen zum Einsatz kommt, das Risiko, NMSC zu entwickeln, erhöht. Begünstigende Faktoren für NMSC sind Dauer, Höhe und Art der IS sowie die Kumulativdosis vorangegangener UV-Exposition und ein heller Hauttyp. Der häufigste Hauttumor im Szenario der Immunsuppression ist das Plattenepithelkarzinom. Aktinische Keratosen bzw. die Flächenkanzerisierung an belichteten Arealen müssen frühzeitig einer Behandlung unterzogen werden, da die Progression in Richtung eines invasiven epithelialen Tumors erhöht ist. In der Betreuung immunsupprimierter Patienten sind deshalb ein proaktives Vorgehen und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit dem Dermatologen von Bedeutung, nicht nur um Hochrisikopatienten frühzeitig zu erfassen und zu therapieren, sondern auch um präventive Maßnahmen setzen zu können.</p></p>
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