Entwicklungen und Innovationen in der dermatologischen Forschung

Jatros

27.02.2020

<hr /> <h2>Paradigmenwechsel in der Dermatoonkologie</h2> Dr. Christian Posch, Leiter der Dermato- Onkologie an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein, München, referierte über das Thema &bdquo;Dermato-onkologische Paradigmen im Wandel“ und erklärte zum Titel seines Vortrags: &bdquo;Die be- und entstehenden Modelle sind nur Krücken, die uns helfen, uns zu orientieren, aber sie müssen genauso zulassen, dass wir sie hinterfragen!“ Diese Kernaussage erläuterte er anhand einiger konkreter Beispiele aus wissenschaftlichen Untersuchungen, an denen er maßgeblich beteiligt war. 85 % der Uvealmelanome weisen eine &bdquo;G protein subunit alpha q“ (GNAQ) oder GNA11-Mutation auf. Das dahingehend bestehende Paradigma ist, dass GNAQ nicht zielgerichtet blockiert werden kann. GNAQ ist ein sehr gering immunogenes Onkogen, verschiedene Moleküle von Signalwegen sind ihm nachgeschaltet – da es sich aber bei GNAQ um keine Kinase handelt, fällt auch die Option der Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor aus.1, 2 Posch und spanische Nanopartikelwissenschaftler haben die Hypothese aufgestellt, dass durch Unterdrückung der mRNA die Produktion des defekten Gens unterbunden werden könnte. Dazu wurden Goldnanopartikel entwickelt, die ein Spiegelbild der defekten mRNA von GNRQ darstellen. In dem Moment, in dem das mutierte mRNA-Molekül auf sein Spiegelbild trifft, erfolgt eine Bindung. Durch Anlegen eines Fluorophors wird zu diesem Zeitpunkt ein grünes Aufleuchten erzeugt. Über ein Linkermolekül wurde auch eine Verbindung zu Doxorubicin hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die Zielzelle mittels der Goldnanopartikel tatsächlich erreicht und eine Reduktion der Viabilität der mutierten Zellen erzielt wurde.3–5 &bdquo;Wir sind zwar noch weit weg von der klinischen Praxis, aber die Ergebnisse zeigen, dass es schon therapeutische Möglichkeiten gibt, die wir nutzen können“, äußerte sich Posch zu diesen Erkenntnissen. Ein weiteres Paradigma betrifft die Anti-PD-1-Immuntherapie (IO). PD-1 (&bdquo;programmed cell death protein 1“) ist ein wichtiger Marker, der primär auf Immunzellen exprimiert wird – durch Blockade von PD-1 mittels eines Antikörpers kann die antitumoröse Aktivität der TZellen wieder erreicht werden. PD-1 wird allerdings auch auf Tumorzellen exprimiert. Posch und Kollegen konnten im Mausmodell zeigen, dass bei den mit einem PD-1-Inhibitor therapierten Mäusen der Tumor langsamer wächst als bei den Kontrollen, diese Mäuse jedoch den Nachteil haben, dass sie über keine adaptive Immunität verfügen.6 &bdquo;Das bestehende Paradigma lautete, dass die PD-1-Inhibition eine reine IO ist. Gibt es noch weitere Funktionen von PD-1, die wir noch nicht in vollem Ausmaß verstanden haben? Wir wissen, dass wir daraus auch eine Weiterentwicklung der PD-1-gerichteten Therapie anstreben können: Die Struktur von PD-1 auf Tumorzellen könnte durchaus unterschiedlich sein. Vielleicht schaffen wir es, Antikörper zu entwickeln, die gegen die Tumor- und gegen die Immunzellen gerichtet sind, und können so die weitere Verbesserung dieses Paradigmas vorantreiben“, erläuterte Posch.

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In den Vorträgen zum Thema „Wissenschaft, die Wissen schafft“ berichteten junge Dermatologen auf der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) über die aktuellen Entwicklungen auf ihren Fachgebieten. Ein Schwerpunkt lag auf der Erforschung von Therapien für die Epidermolysis bullosa, eine Orphan Disease, für welche ein dringender Bedarf an effektiven Maßnahmen besteht. Im Bereich der Dermatoonkologie wurden Paradigmen infrage gestellt und Hypothesen für mögliche neue Therapieansätze präsentiert. <hr /> <h2>Paradigmenwechsel in der Dermatoonkologie</h2> Dr. Christian Posch, Leiter der Dermato- Onkologie an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein, München, referierte über das Thema &bdquo;Dermato-onkologische Paradigmen im Wandel“ und erklärte zum Titel seines Vortrags: &bdquo;Die be- und entstehenden Modelle sind nur Krücken, die uns helfen, uns zu orientieren, aber sie müssen genauso zulassen, dass wir sie hinterfragen!“ Diese Kernaussage erläuterte er anhand einiger konkreter Beispiele aus wissenschaftlichen Untersuchungen, an denen er maßgeblich beteiligt war. 85 % der Uvealmelanome weisen eine &bdquo;G protein subunit alpha q“ (GNAQ) oder GNA11-Mutation auf. Das dahingehend bestehende Paradigma ist, dass GNAQ nicht zielgerichtet blockiert werden kann. GNAQ ist ein sehr gering immunogenes Onkogen, verschiedene Moleküle von Signalwegen sind ihm nachgeschaltet – da es sich aber bei GNAQ um keine Kinase handelt, fällt auch die Option der Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor aus.1, 2 Posch und spanische Nanopartikelwissenschaftler haben die Hypothese aufgestellt, dass durch Unterdrückung der mRNA die Produktion des defekten Gens unterbunden werden könnte. Dazu wurden Goldnanopartikel entwickelt, die ein Spiegelbild der defekten mRNA von GNRQ darstellen. In dem Moment, in dem das mutierte mRNA-Molekül auf sein Spiegelbild trifft, erfolgt eine Bindung. Durch Anlegen eines Fluorophors wird zu diesem Zeitpunkt ein grünes Aufleuchten erzeugt. Über ein Linkermolekül wurde auch eine Verbindung zu Doxorubicin hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die Zielzelle mittels der Goldnanopartikel tatsächlich erreicht und eine Reduktion der Viabilität der mutierten Zellen erzielt wurde.3–5 &bdquo;Wir sind zwar noch weit weg von der klinischen Praxis, aber die Ergebnisse zeigen, dass es schon therapeutische Möglichkeiten gibt, die wir nutzen können“, äußerte sich Posch zu diesen Erkenntnissen. Ein weiteres Paradigma betrifft die Anti-PD-1-Immuntherapie (IO). PD-1 (&bdquo;programmed cell death protein 1“) ist ein wichtiger Marker, der primär auf Immunzellen exprimiert wird – durch Blockade von PD-1 mittels eines Antikörpers kann die antitumoröse Aktivität der TZellen wieder erreicht werden. PD-1 wird allerdings auch auf Tumorzellen exprimiert. Posch und Kollegen konnten im Mausmodell zeigen, dass bei den mit einem PD-1-Inhibitor therapierten Mäusen der Tumor langsamer wächst als bei den Kontrollen, diese Mäuse jedoch den Nachteil haben, dass sie über keine adaptive Immunität verfügen.6 &bdquo;Das bestehende Paradigma lautete, dass die PD-1-Inhibition eine reine IO ist. Gibt es noch weitere Funktionen von PD-1, die wir noch nicht in vollem Ausmaß verstanden haben? Wir wissen, dass wir daraus auch eine Weiterentwicklung der PD-1-gerichteten Therapie anstreben können: Die Struktur von PD-1 auf Tumorzellen könnte durchaus unterschiedlich sein. Vielleicht schaffen wir es, Antikörper zu entwickeln, die gegen die Tumor- und gegen die Immunzellen gerichtet sind, und können so die weitere Verbesserung dieses Paradigmas vorantreiben“, erläuterte Posch. <h2>Neue Therapieoptionen der EB?</h2> &bdquo;Die Epidermolysis bullosa (EB) ist eine Genodermatose, die autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt wird und in den meisten Fällen monogenetischen Ursprungs ist“, erklärte seinen Vortrag einleitend Prim. Univ.-Prof. Dr. Johann Bauer, Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie, Uniklinikum Salzburg, der sich darin auf die Therapie der Epidermolysis bullosa simplex (EBS) bzw. ihrer schwersten Form, der EBS generalised-severe (gen-sev), konzentrierte. Die pathophysiologischen Prozesse bei der EB spielen sich im Wesentlichen in der Basalmembranzone zwischen Epidermis und Dermis ab. Bei der EBS können Keratin 5 und/oder 14 mutiert sein. Die Mutation von Protein 14 bei der EBS gen-sev ist meist auf einen autosomaldominanten Erbgang zurückzuführen. Sie äußert sich in der Änderung einer Aminosäure bei dem Protein Keratin 14, was starke pathophysiologische Konsequenzen nach sich ziehen kann. Keratin 14 ist ein wichtiges Strukturprotein der intermediären Filamente: Es bildet ein Heterodimer mit Keratin 5 und ist in relevanter Weise für das Keratinnetzwerk, d. h. die Festigkeit der Basalmembran, verantwortlich.7 &bdquo;Wenn diese Mutationen auftreten, ist das Protein zwar vorhanden, aber es verklumpt und das Heterodimer kann seine Funktion nicht ausüben. Die Erkrankung geht mit einer entsprechenden &sbquo;burden of disease‘ und zusätzlich zu Blasen- und Narbenbildungen mit dem Risiko einer Superinfektion einher“, erklärte Bauer. Therapeutische Ansätze bestehen einerseits in der Verabreichung von &bdquo;small molecules“, die in die Pathomechanismen der EBS eingreifen und eine Symptombekämpfung bewirken, andererseits in kausalen Ansätzen, wobei hohe Erwartungen in eine Trans-Splicing-basierte Therapie gesetzt werden, indem das Protein repariert werden soll und potenziell eine permanente Reparatur induziert werden könnte. Neben Keratin 14 und anderen Faktoren ist bei der EBS gen-sev das Interleukin(IL)-1β stark hochreguliert. &bdquo;IL-1β dürfte eines der Zytokine sein, die in der Pathophysiologie eine zentrale Rolle spielen“, erklärte Bauer. Wally et al. stellten die Hypothese auf, dass durch Inhibition von IL-1β eine Milderung der phänotypischen Ausprägung der Erkrankung erzielbar sein könnte. In Zellkulturen erwies sich dabei Diacerin – ein Extrakt aus der Rhabarberwurzel – als vielversprechend.8 Auf Basis dieser Überlegungen wurde an der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg bei 17 pädiatrischen EBS-Patienten eine Studie zur Untersuchung von Diacerin vs. Placebo mit einem Cross-over-Design durchgeführt. Diacerin wurde in Form einer 1 % igen Salbe angewendet. Als primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Blasenreduktion um >40 % bei Therapieende vs. Baseline definiert. Die Veränderungen vs. Placebo waren signifikant, und dies auch noch beim Follow-up vier Monate nach Studienende (Abb. 1).9 Eine weitere Studie ist in Planung. Bereits 2010 konnte in Zellkulturen der erfolgreiche Ersatz der für die Mutationen verantwortlichen Kodierungsregion durch ein mRNA-Trans-Splicing-Molekül gezeigt werden.10 Auch im Xenograft-Mausmodell wurde nachgewiesen, dass durch die Trans-Splicing-mRNA-Therapie eine Stabilisierung der Epidermis bei EB gen-sev sowie eine Reduktion des hochregulierten Keratin 14 erzielt werden können.11 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Derma_2001_Weblinks_jat_derma_2001_s9_abb1_schreiberhuber.jpg" alt="" width="550" height="409" /> Ex-vivo-Genersatztherapie OA Dr. Ulrich Koller, Uniklinikum Salzburg, berichtete über Fälle von EB-Patienten, bei denen die Genersatztherapie bereits angewendet wurde. Details dazu erfahren Sie in seinem Artikel in dieser Ausgabe. <h2>Lipide und Hautalterung</h2> Der Hauptfokus in der Forschungsgruppe von Assoc. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr. Florian Gruber, Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien, liegt in der Interaktion zwischen Haut und Umwelt, wobei ein Schwerpunkt auf der Rolle von Lipiden bei Stress und Alterung der Haut liegt. In den vergangenen Dekaden wurden neue inter- und intrazelluläre Signalfunktionen von Lipiden und ihren Oxidationsprodukten in den meisten Hautzelltypen entdeckt, was durch die Entwicklung der Massenspektrometrie vorangetrieben wurde. Durch den technischen Fortschritt konnten Studien durchgeführt werden, in denen die Effekte von Diät, Lifestyle, kosmetischen Interventionen etc. auf das Hautlipidom untersucht wurden. Unter anderem wurde herausgefunden, dass Stress, der die Hautalterung fördert, zu einer verstärkten Lipidoxidation führt. Dies kann mittels Redoxlipidomics – einer Technologie, die von der Arbeitsgruppe um Gruber mitentwickelt worden ist – gemessen werden.12 Quelle: Vortragsreihe zum Thema „Wissenschaft, die Wissen schafft“, am 7. Dezember 2019 im Rahmen der ÖDGV-Jahrestagung, 5.–7. Dezember 2019, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Van Raamsdonk CD et al.: Nature 2009; 457(7229): 599- 602 2 Van Raamsdonk CD et al.: N Engl J Med 2010; 363(23): 2191-9 3 Latorre A et al.: Nanoscale 2014; 6(13): 7436-42 4 Latorre A et al.: Chem Comm 2014; 50(23): 3018-20 5 Posch C et al.: Biomed Microdevices 2015; 17(1): 15 6 Kleffel S et al.: Cell 2015; 162(6): 1242-56 7 Uitto J et al.: J Am Acad Dermatol 2016; 152(5): 517-20 8 Wally V et al.: J Invest Dermatol 2013; 133(7): 1901-3 9 Wally V et al.: J Am Acad Dermatol 2018; 78(5): 892-901. e7 10 Wally V et al.: Hum Mol Genet 2010; 19(23): 4715-25 11 Peking P et al.: Br J Dermatol 2019; Br J Dermatol. 2019; 180(1): 141-8 12 Gruber F et al.: Free Radic Biol Med 2019; 144: 256-65 </div>

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