Comment les incrétinomimétiques agissent (aussi) sur la peau

Le Pr Dr méd. Thomas Kündig, de Zurich, a présenté un exposé consacré aux mécanismes d'action et aux effets indésirables des incrétinomimétiques en dermatologie. Selon les connaissances actuelles, le bilan est contrasté: d’une part, la chute des cheveux et les effets cutanés indésirables ne sont pas rares; d’autre part, les incrétinomimétiques pourraient, à long terme, ralentir le vieillissement cutané.

La classe des incrétinomimétiques a non seulement fait ses preuves dans le traitement du diabète, mais permet également une perte de poids efficace avec un profil de tolérance acceptable. On sait moins que ces effets indésirables peuvent également toucher la peau. Des données issues de registres américains montrent que 8,5% des patient·es traité·es par des analogues du GLP-1 ont présenté des effets indésirables dermatologiques, a expliqué le Pr Dr méd. Thomas Kündig, de Zurich. Le prurit, les éruptions cutanées («rash»), l’alopécie et l’hyperhidrose figuraient parmi les effets les plus fréquemment rapportés. Selon le Pr T. Kündig, cela est en totale contradiction avec l’expérience acquise dans les centres suisses. En particulier, il n’était pas clair quelles manifestations étaient visées par le terme «rash». Des recherches ont finalement montré qu’il s’agissait de réactions locales au site d’injection. Ce registre est donc probablement susceptible de surestimer la fréquence des effets indésirables dermatologiques. Le Pr T. Kündig a ajouté qu’aux États-Unis, environ un huitième de la population adulte utilise des incrétinomimétiques ou en a au moins déjà essayé. Ces substances sont souvent proposées dans le cadre d’interventions de médecine esthétique.

En revanche, la chute de cheveux est effectivement observée plus fréquemment sous traitement par analogues du GLP-1. Le Pr T. Kündig a toutefois souligné qu’il ne s’agissait pas d’une alopécie classique, mais d’un effluvium télogène, c’est-à-dire d’une chute de cheveux liée à l’entrée prématurée des follicules pileux en phase télogène. Il ne s’agit pas d’un effet indésirable spécifique du traitement, mais d’un phénomène fréquemment observé lors d’une perte de poids importante. Les nausées et les vomissements, relativement fréquents sous traitement par analogues du GLP-1, contribuent à ce problème. Le Pr T. Kündig a toutefois rappelé que l’obésité non traitée, tout comme une alimentation riche en graisses, est elle aussi associée à la chute des cheveux. L’effluvium télogène n’entraîne pas de cicatrices et est donc réversible. À long terme, les incrétinomimétiques pourraient même favoriser la croissance des cheveux. C’est du moins ce que suggèrent des études réalisées sur des modèles animaux. Le GLP-1 pourrait agir comme facteur de croissance au niveau du cheveu. Les incrétinomimétiques ne seraient donc pas favorables aux cheveux à court terme, mais favoriseraient probablement une croissance capillaire saine à long terme.

Une perte de poids trop rapide nuit à la peau et aux cheveux

Plus la perte de poids est rapide et importante, plus la chute de cheveux est fréquente. Cela pose surtout problème lorsque les patient·es traité·es par analogues du GLP-1 atteignent des poids corporels que l’on n’observe habituellement qu’en cas d’anorexie ou de maladies cachectisantes. Cette situation s’accompagne également d’une perte accrue de tissu adipeux, entraînant un creusement des joues, phénomène observé surtout lors d’une perte de poids très rapide, la peau n’ayant alors pas le temps de s’adapter à la diminution de la graisse corporelle. Ce phénomène est également connu dans d’autres situations de perte de poids rapide, telles que la chirurgie bariatrique ou un entraînement excessif. Une perte de poids «rapide» est définie comme une diminution de 0,5 à 1kg par semaine ou de 5% du poids corporel en l’espace de six mois.¹

Le Pr T. Kündig a souligné qu’une perte de poids de cette ampleur avait été observée de manière constante dans les études cliniques portant sur les incrétinomimétiques, en particulier les agonistes doubles.

Une perte de poids aussi rapide entraîne également une diminution de la masse musculaire et donc du soutien structurel des tissus. Selon le Pr T. Kündig, l’effet des incrétinomimétiques sur la masse corporelle maigre ne doit pas être sous-estimé. Dans les études cliniques STEP 1 (sémaglutide) et SURMOUNT (tirzépatide), les patient·es ont perdu 35 à 43% de masse maigre, soit davantage qu’en cas de restriction calorique seule (Fig.1).²

Fig.1: Perte de masse maigre sous traitement par des incrétinomimétiques(selon Prado CM et al. 2024)²

La combinaison de ces facteurs conduit à ce que l’on appelle le «Ozempic face», caractérisé par des yeux creusés, des rides, un relâchement cutané et une perte de volume.³

Un autre mécanisme à l’origine de ce phénomène a désormais été identifié: la voie de signalisation du GLP-1 influence une forme particulière de graisse sous-cutanée, indépendamment des variations du poids corporel. On parle aujourd’hui de «dermal white adipose tissue» (DWAT), qui constitue un nouveau sous-type de tissu adipeux, a expliqué le Pr T. Kündig. Cette appellation est toutefois trompeuse, car le DWAT ne se situe pas dans le derme, mais sous celui-ci, c’est-à-dire dans le tissu sous-dermique ou sous-cutané. Il dérive toutefois de fibroblastes situés dans la partie profonde du derme et est donc rattaché au derme. Cette appellation, bien que trompeuse, est donc justifiée. Les analogues du GLP-1 entraînent une perte de DWAT indépendamment du poids corporel. Comme ce tissu n’est pas présent dans toutes les régions du corps, sa perte entraîne des modifications caractéristiques de l’apparence physique.⁴

Ces modifications ne se limitent toutefois pas au visage. Le phénomène d’«Ozempic vulva» a également été décrit: il se caractérise par une perte de DWAT sous le derme des grandes lèvres, une diminution du tonus et une sécheresse.⁴

À l’inverse, certains hommes rapportent une augmentation de la taille de leur pénis. Selon le Pr T. Kündig, ce phénomène s’explique toutefois facilement par une «illusion d’optique» liée à la réduction du tissu adipeux au niveau du mont du pubis. Le DWAT entoure également les follicules pileux. Une perte de DWAT induite par les incrétinomimétiquespourrait donc également contribuer à la chute des cheveux. Pour les cabinets et instituts de médecine esthétique qui proposent des incrétinomimétiques, ce n’est pas une mauvaise affaire, a relevé le Pr T. Kündig, puisque la perte de volume peut être corrigée à l’aide de produits de comblement et d’autres traitements dermato-esthétiques. Du point de vue dermatologique, il est en donc préférable de ne pas perdre de poids trop rapidement, même sous incrétinomimétiques, car un dosage approprié et une perte de poids plus progressive permettent d’éviter l'«Ozempic face» et d’autres complications esthétiques.

Études dermatologiques en cours sur les incrétinomimétiques

Le Pr T. Kündig a toutefois souligné que tous ces effets indésirables devraient être mis en perspective avec les bénéfices cliniques des incrétinomimétiques. Ces bénéfices l’emportent largement et concernent non seulement le métabolisme glucidique et le risque cardiovasculaire, mais aussi la peau. Les incrétinomimétiques améliorent la sensibilité à l’insuline, réduisent la glycation et atténuent l’inflammation. Les produits de glycation avancée («advanced glycation endproducts», AGE), qui se forment en présence d’une glycémie élevée, jouent un rôle important, car ils accélèrent le vieillissement, y compris celui de la peau. À ce propos, le Pr T. Kündig a rappelé la différence entre glycosylation et glycation. Alors que la glycosylation est un processus biologique essentiel, enzymatiquement contrôlé, la glycation se produit de manière aléatoire et conduit irréversiblement à la formation d’AGE qui s’accumulent dans les tissus. Les incrétinomimétiques réduisent non seulement la glycémie et, par conséquent, la formation d’AGE, mais inhiberaient également les effets délétères médiés par les AGE, réduisant ainsi le stimulus pro-inflammatoire. Selon le Pr T. Kündig, les incrétinomimétiques devraient également acquérir prochainement le statut de produits anti-âge.

Les incrétinomimétiques ne sont actuellement autorisés dans aucune indication dermatologique, mais ils sont évalués dans des études, notamment chez des patient·es atteint·es d’hidradénite suppurée ou de psoriasis, a indiqué le Pr T. Kündig. Des études sur des modèles animaux montrent notamment des effets bénéfiques sur la cicatrisation. Après une lésion, les incrétinomimétiques pourraient accélérer la réépithélialisation et la régénération dermique.

Acné vulgaire: lumière rouge ou bleue

Un autre thème largement débattu lors du congrès de l’American Academy of Dermatology (AAD) concernait les photothérapies dans le traitement de l’acné vulgaire. Le Pr T. Kündig s’est toutefois montré très sceptique à l’égard des données et des opinions présentées à Denver. Ainsi, une étude ouverte avait déjà montré, il y a plus de vingt ans, que la lumière rouge et la lumière bleue produisaient les effets les plus marqués.⁵

Selon le Pr T. Kündig, cette observation n’est toutefois pas plausible, le rouge et le bleu se situant aux extrémités opposées du spectre visible. En outre, ces études n’étaient pas contrôlées contreplacebo. Cette hypothèse continue néanmoins d’être largement relayée dans la littérature scientifique et le marketing. Une étude récente met en évidence une offre très hétérogène de ce type de masques lumineux, parfois proposés à des prix exorbitants. La mention d’une «FDA clearance» est fréquemment mise en avant dans leur promotion. Cela ne signifie toutefois pas que la FDA en ait confirmé l’efficacité, mais uniquement que ces masques peuvent être portés sans lunettes de soleil en toute sécurité. Le Pr T. Kündig a souligné qu’il n’existait à ce jour aucune étude randomisée contrôlée portant sur ces dispositifs.