Prévention des calculs rénaux par des thiazides: top ou flop?

Malgré des données peu claires, les diurétiques thiazidiques et apparentés sont utilisés depuis des décennies pour la prévention des calculs rénaux idiopathiques. L’étude NOSTONE, qui a été menée avec le soutien du Fonds national suisse et à laquelle toutes les grandes cliniques de néphrologie de Suisse ont participé, remet désormais en question cette approche.

Les calculs rénaux sont un problème de santé courant. Aux États-Unis, la prévalence des calculs rénaux au cours de la vie est de 20% chez les hommes et de 10% chez les femmes.

«En Suisse, la proportion est probablement un peu plus faible», a déclaré le Pr Dr méd. Daniel Fuster de l’Hôpital universitaire de Berne lors de la conférence WebUp Néphrologie du FOMF. Outre l’augmentation de la prévalence et de l’incidence à l’échelle mondiale, c’est surtout la forte récurrence, de l’ordre de 30 à 80% selon le type de calculs rénaux, qui pose problème. Elle entraîne une morbidité significative et des dépenses de santé élevées.

Études antérieures

Les calculs rénaux sont généralement composés d’oxalate de calcium, de phosphate de calcium ou d’un mélange des deux. La cause principale est l’hypercalciurie idiopathique primaire. Pour prévenir les calculs rénaux, on emploie des mesures diététiques, du citrate de calcium ainsi que, depuis plus de 50 ans, des diurétiques thiazidiques et apparentés. On ignore cependant toujours dans quelle mesure ils sont efficaces dans cette prévention.

Entre 1980 et 2006, les résultats de plusieurs essais randomisés contrôlés (ERC) ont été publiés, qui ont examiné l’effet de l’hydrochlorothiazide, de la chlortalidone ou de l’indapamide dans la prévention des calculs rénaux. En raison de lacunes méthodologiques, telles qu’un nombre insuffisant de patients, un statut peu clair à la référence, l’absence d’essai en aveugle ou d’analyse en ITT, et des effets indésirables non enregistrés, etc., les résultats étaient peu pertinents.¹ «À cela s’ajoutait l’utilisation de techniques d’imagerie, telles que la radiographie de l’abdomen sans préparation, dont la faible sensibilité et spécificité ont probablement mené à rater quelques calculs», a déclaré D. Fuster.

Étude NOSTONE

L’étude NOSTONE s’est donc penchée sur la question suivante: quelle est l’efficacité des thiazides dans la prévention des calculs rénaux et quel est le dosage optimal?

L’étude multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée avec le soutien du Fonds national suisse, a inclus 416 patients âgés d’au moins 18 ans présentant des calculs rénaux récurrents.² Les participants ont été randomisés de manière équilibrée pour recevoir une dose de 12,5mg, de 25mg ou de 50mg d’hydrochlorothiazide (HCT) ou de placebo 1x/j. Le critère d’évaluation primaire composite était l’incidence des calculs rénaux récurrents (symptomatique ou radiologique) aux différentes doses d’HCT. Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la récurrence symptomatique ou radiologique. La récurrence radiologique était définie comme l’apparition de nouveaux calculs rénaux à l’imagerie ou l’augmentation de taille de calculs préexistants. Outre une TDM au début et à la fin de l’étude, des visites de suivi clinique ont été effectuées 3 mois après le début de l’étude, puis tous les ans. Entre-temps, les participants à l’étude ont été régulièrement contactés par téléphone.

La durée de suivi médiane s’élevait à 2,9 ans. Les résultats n’ont montré aucun lien entre la dose d’HCT et la survenue du critère d’évaluation primaire. Il en allait de même pour la récurrence symptomatique seule. «Seule la récurrence radiologique a donné lieu à un signal légèrement positif», a déclaré D. Fuster. Il s’est avéré que la fréquence de la réapparition et l’augmentation de la taille des calculs étaient plus faibles dans les groupes recevant 25mg ou 50mg d’HCT (Fig. 1). Si l’on ne considérait que l’incidence des nouveaux calculs, il n’y avait en revanche aucune différence entre les dosages comparés.

Fig. 1: Critère d’évaluation secondaire de récurrence radiologique des calculs rénaux (modifié selon Fuster DG et al. 2023)²

L’HCT est le thiazide le plus souvent utilisé pour traiter l’hypertension artérielle. Le profil des effets indésirables est connu, «mais il l’est moins en lien avec le traitement des calculs rénaux», a précisé le spécialiste. L’étude NOSTONE a montré une augmentation des nouveaux cas de diabète, d’hypokaliémie dose-dépendante et de crises de goutte par rapport au placebo. L’excrétion urinaire du calcium a été significativement réduite dans les trois groupes sous HCT par rapport au placebo. L’«urine relative supersaturation ratio» pour l’oxalate de calcium et le phosphate de calcium ne différait pas de manière significative entre les groupes sous HCT et le placebo.

Points critiques

L’étude NOSTONE a été publiée en 2023. Entre-temps, diverses critiques ont été émises à l’encontre de sa réalisation et de l’interprétation des résultats. D. Fuster a pris position sur les différents points:

• Durée d’étude trop courteLa durée de suivi médiane de l’étude NOSTONE s’élevait à 2,9 ans, ce qui était trop court selon les critiques. Les trois principales études portant sur les diurétiques thiazidiques ou apparentés dans le traitement des calculs rénaux, avec une durée d’observation de plus d’un an et demi, ont été positives.^3–5 La durée d’étude n’explique donc pas les différences par rapport aux études antérieures.

• Demi-vie (DV) trop courteLa DV de l’HCT est courte, il n’est donc pas étonnant que le médicament ne soit pas efficace. «Grâce au traitement de nos patients souffrant d’hypertension, nous savons que l’HCT fonctionne bien», a souligné D. Fuster En outre, des études montrent que l’effet pharmacodynamique de l’HCT dure beaucoup plus longtemps que son effet pharmacocinétique. En cas d’utilisation répétée de l’HCT, la DV est de 8 à 15h; en cas de traitement à long terme, la DV est de 16 à 24h.⁷ Dans des études antérieures (positives), l’HCT était également pris 1x/j. Par conséquent, le dosage et le type de médicament n’expliquent pas non plus les différences par rapport aux études antérieures.

• Apport de sodium trop élevéL’apport de sodium des participants à l’étude était nettement trop élevé, selon une autre critique. Celle-ci se réfère à l’apport de sodium recommandé dans les directives de moins de 6g/24h, ce qui équivaut à une excrétion du sodium de 100mmol dans les urines de 24 heures. «Les participants à l’étude étaient des patients ayant connu de multiples épisodes de calculs, qui suivaient un traitement depuis des années et connaissaient parfaitement les recommandations diététiques», a déclaré D.Fuster. La preuve en est que le sodium n’a pratiquement pas diminué au cours de l’étude. Selon son expérience personnelle, il n’est pas trop difficile de réduire considérablement l’apport de sodium sur une courte période, mais cela l’est sur une période prolongée. Cet apport était également similaire dans les études antérieures. Par conséquent, les facteurs diététiques ne peuvent pas non plus expliquer les différences par rapport aux études antérieures.

Une explication possible de la différence par rapport aux études antérieures positives réside dans la conception: NOSTONE était une étude de pointe, en double aveugle, contrôlée par placebo, alors que les études antérieures présentaient d’importantes lacunes méthodologiques. D’autres explications peuvent être la TDM utilisée dans l’étude NOSTONE par rapport à la radiographie de l’abdomen sans préparation dans les études antérieures, ou le fait que ces dernières étaient encore menées dans le cadre d’un régime à faible teneur en sodium. Aujourd’hui, ce régime est toutefois obsolète, car il augmente le risque de récidive.

Conclusion

L’utilisation de l’HCT dans le seul but de prévenir l’apparition de calculs rénaux est inefficace. Le traitement à long terme par HCT est en outre associé à divers effets secondaires. Chez les patients présentant une lithiase très active et pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques, il est toujours possible de recourir à un traitement expérimental par des thiazides à longue durée d’action tels que l’indapamide ou la chlortalidone. Il n’existe toutefois aucune donnée sur l’efficacité de ce traitement. Les bénéfices et les risques potentiels doivent être discutés individuellement avec chaque patient.