Les défis des interfaces interdisciplinaires

Face à un éventail croissant d’options ciblées et immunothérapeutiques, les tests moléculaires sont de plus en plus au centre de l’attention dans les tumeurs gastro-intestinales. Des expert·es ont discuté des obstacles et des opportunités du point de vue de l’oncologie, de la pathologie et de la gastroentérologie.

L’expression de PD-L1 ainsi que les statuts HER2 et CLDN18.2 sont déjà pris en compte dans le choix du traitement des cancers colorectal et de l’estomac, tandis que de nouveaux marqueurs comme la surexpression de FGFR2b sont en passe d’être utilisés en clinique. Dans le cadre du format en ligne «OncoViews», la PD Dre méd. Sara De Dosso, Institut d’oncologie de Suisse italienne (IOSI), à Bellinzone, la PD Dre méd. Heather Dawson, Institut de médecine tissulaire et de pathologie (IGMP), Université de Berne, et le Prof. Dr méd. Thomas Greuter, EOC Hôpital régional de Lugano et Université de la Suisse italienne (USI), ont discuté des biomarqueurs gastro-intestinaux du point de vue de trois disciplines. Le présent texte est une version abrégée.

Optimisation du prélèvement d’échantillons

S. De Dosso: Dans le cas des cancers digestifs, plusieurs substances ciblées sont désormais disponibles, et beaucoup le seront prochainement, ce qui explique l’importance croissante des tests moléculaires. La première question porte sur la manière de garantir une qualité élevée des échantillons de biopsie. La gastroentérologie applique-t-elle des protocoles spéciaux dans le cadre d’endoscopies afin d’améliorer le rendement tissulaire?

T. Greuter: Nous essayons en tout cas de prélever le plus d’échantillons possible pour maximiser le rendement et de réaliser des biopsies sur des lésions cibles. Pour les ganglions lymphatiques, nous ne réalisons plus d’aspirations à l’aiguille fine, mais avec des aiguilles plus grosses. La perception peut ici être trompeuse: même si nous pensons que la quantité est suffisante, le résultat du rapport de pathologie indique parfois qu’elle ne l’était pas. Dans le cadre de l’endoscopie, il existe des outils comme la «narrowband imaging» pour délimiter au mieux la partie cancéreuse d’une lésion. Cependant, nous sommes loin de disposer de directives standardisées pour les biopsies.

S. De Dosso: Pour nous oncologues, il est essentiel que les gastroentérologues soient conscient·es qu’il ne s’agit pas seulement de poser un diagnostic.

T. Greuter: Je pense que les gastroentérologues manquent de sensibilisation à ce sujet. L’oncologie évolue beaucoup plus rapidement que la gastroentérologie, c’est pourquoi il est difficile pour les gastroentérologues de rester à jour en ce qui concerne les marqueurs et les nouveaux traitements. La formation continue joue ici un rôle central.

Préanalytique et «reflex testing»

S. De Dosso: Comment traite-t-on les échantillons en pathologie pour s’assurer que l’analyse est conforme aux standards?

H. Dawson: En principe, nous devons travailler avec les tissus que nous recevons. Concernant les tests des biomarqueurs, il existe des protocoles hautement standardisés pour le traitement des tissus, comme c’est le cas pour le cancer du sein. L’antigénicité doit être préservée, car tous ces biomarqueurs sont évalués par immunohistochimie. Le tissu doit être fixé correctement, en évitant la sous-fixation (<8 heures) et la sur-fixation (>72 heures). Il est également nécessaire de placer l’échantillon dans du formol le plus rapidement possible après le prélèvement, car la dégradation commence dès que le tissu est prélevé de l’organisme. La bonne gestion de la préanalytique est donc un aspect clé. Il existe suffisamment de preuves et de directives dans ce domaine. Le fait que seul le diagnostic importe au début, entraîne un manque de sensibilisation non seulement chez les gastroentérologues, mais aussi chez les pathologistes. Les résultats de pathologie n’indiquent pas si un échantillon se prête aux tests des biomarqueurs, ce qui explique pourquoi les gastroentérologues ne reçoivent que peu de retours d’information à ce sujet.

S. De Dosso: Dans notre institut, le «reflex testing» du statut des microsatellites est principalement basé sur la protéine du système de réparation des mésappariements (MMR). En cas de doute, le séquençage de nouvelle génération (NGS) est utilisé comme «reflex testing». En outre, les statuts PD-L1 et EBV sont déterminés de manière standard dès que le diagnostic d’adénocarcinome gastrique est confirmé. Comment cela se passe-t-il dans d’autres cliniques en Suisse?

H. Dawson: Ce point fait l’objet de discussions. Les sociétés de discipline recommandent de plus en plus un «upfront testing» de tous les biomarqueurs. D’autre part, la liste des biomarqueurs ne cesse de s’allonger pour d’autres cancers également, ce qui augmente la charge de travail des pathologistes et des laboratoires. Nous pouvons y faire face en Suisse, mais c’est certainement un gros problème dans d’autres pays.

S. De Dosso: La discussion tourne désormais autour de la question de savoir si le test HER2 doit être effectué comme «reflex testing». De mon point de vue, il est très important de connaître le statut moléculaire au moment de l’initiation du traitement de première ligne du cancer de l’estomac, afin de pouvoir discuter immédiatement de la meilleure stratégie après l’apparition des métastases.

T. Greuter: Ce n’est parfois pas possible. Par exemple, une tumeur est détectée chez un·e patient·e présentant une hémorragie gastrique, mais il n’est pas possible de faire de biopsie à cause d’un traitement anticoagulant en cours.

Quelle est la fiabilité du test MMR?

S. De Dosso: Un résultat effrayant a été le taux élevé de diagnostics erronés concernant le statut des microsatellites dans les deux études de phaseIII KEYNOTE-177 et CheckMate 8HW.Chez 15% des patient·es atteint·es de cancer colorectal, la revue centrale n’a pas confirmé le résultat du test local.

H. Dawson: J’ai aussi vu ces données et j’ai été choquée. Ce chiffre ne correspond pas aux données de la littérature. Dans les études, le taux de concordance entre la PCR et l’immunohistochimie est significativement plus élevé pour le statut des microsatellites ou MMR-proficient. Toutefois, l’analyse n’a pas fourni d’informations plus détaillées sur la manière dont les tests ont été effectués, ce qui a également été critiqué dans une «letter to the editor». Une réponse a alors été publiée, indiquant en substance que nous ne disposons actuellement pas de suffisamment de données pour expliquer ce phénomène. L’une des raisons est peut-être le nombre élevé d’artefacts tissulaires et de nécroses dans l’échantillon de biopsie; certains instituts n’ont également utilisé que deux marqueurs immunohistochimiques au lieu de quatre comme outil de dépistage. Enfin, de nombreux facteurs préanalytiques peuvent influencer le résultat. La valeur seuil fait également l’objet de discussions: à partir de quand peut-on classer avec certitude le résultat comme MSI-high ou MMR-deficient selon l’immunohistochimie? Et quelle est la valeur seuil à partir de laquelle on effectue une PCR?

Précision de l’interprétation de PD-L1

S. De Dosso: Y a-t-il encore des instituts qui indiquent dans leurs résultats le statut PD-L1 sans le score CPS, qui est important pour les oncologues?

H. Dawson: Je n’en connais aucun, du moins en Suisse. Cela ne devrait plus se produire. En Suisse, il n’existe de facto aucune directive sur le développement et la validation des tests PD-L1. Je ne suis toutefois pas sûre que tous les laboratoires sachent comment procéder. D’autres sociétés scientifiques ont publié des directives sur la création, la validation et l’interprétation des biomarqueurs dans les cancers digestifs. En ce qui concerne l’interprétation de PD-L1, une publication récente a par exemple révélé une très grande variabilité entre les laboratoires.Il existe de nombreux paramètres sur lesquels on peut agir et qui ont un impact significatif sur le résultat.

S. De Dosso: Dans la pratique, le niveau d’expression de PD-L1 est décisif pour le choix du traitement. Compte tenu de la disponibilité du zolbétuximab, l’expression du PD-L1 est déterminante chez les patient·es atteint·es de cancer de l’estomac positif à la fois pour CLDN18.2 et PD-L1, car l’immunothérapie est moins efficace pour les scores CPS inférieurs. Ces scores doivent bien sûr être fiables.

H. Dawson: De nombreux facteurs entrent en ligne de compte pour la précision de la classification du score CPS. La forte hétérogénéité intratumorale joue également un rôle, tout comme la variabilité préanalytique et analytique. L’interprétation de PD-L1 nécessite le comptage de nombreuses cellules et la capacité de distinguer avec précision les cellules qui ne sont pas toutes visibles en même temps dans un champ visuel. C’est difficile et fastidieux. Les outils basés sur l’IA dont nous disposons actuellement ne sont pas non plus optimaux, mais nous parviendrons certainement à surmonter ces problèmes dans les cinq prochaines années et à généraliser les résultats.

S. De Dosso: La perspective réglementaire devrait-elle également jouer un rôle dans l’interprétation de PD-L1, étant donné que les inhibiteurs des points de contrôle sont autorisés pour certains scores CPS?

H. Dawson: C’est difficile pour les pathologistes, car le PD-L1 est pertinent pour de très nombreux cancers et il existe désormais une multitude de scores, d’autorisations, de valeurs seuils, etc. Un site allemand très recommandable, auquel il faut se connecter, répertorie par système d’organes toutes les directives et les scores qui s’appliquent à certains médicaments.

T. Greuter: Les informations cliniques peuvent entraîner un biais dans l’interprétation.

H. Dawson: C’est vrai, mais je continue de penser qu’il est très important de savoir quelles sont les conséquences du résultat.

Développement plus ciblé de biomarqueurs dans les études

S. De Dosso: En ce qui concerne le rôle de l’industrie pharmaceutique dans le développement des biomarqueurs, je préférerais un développement académique, les échantillons provenant de grandes études cliniques.

H. Dawson: En Suisse, les centres universitaires devraient manifester davantage d’intérêt à vouloir contribuer aux études cliniques. Le développement centralisé des biomarqueurs est acceptable, mais nous devrions peut-être nous impliquer plus activement dans le développement des tests et de l’évaluation. Il faudrait également se montrer plus ouverts d’esprit vis-à-vis des plateformes NGS spécifiques s’il est possible de démontrer que les résultats sont valides et de haute qualité. Cela permettrait aussi d’impliquer davantage les centres universitaires.

S. De Dosso: Dans les grandes études de phaseIII, il existe malheureusement souvent des faiblesses méthodologiques concernant les biomarqueurs, comme l’absence d’analyses planifiées à l’avance. Un médicament peut donc être autorisé sur la base d’analyses post-hoc et de sous-groupes. Lorsqu’une étude est conçue avec une préparation ciblée ou une immunothérapie, il faudrait déjà avoir une idée du meilleur groupe cible dès la préclinique ou les premières études cliniques.

H. Dawson: On pourrait aussi inclure d’autres marqueurs tissulaires déjà établis afin de ne pas définir les sous-groupes uniquement sur le plan clinique.

Amélioration de l’échange d’informations

S. De Dosso: De nouveaux biomarqueurs et médicaments se profilent à l’horizon, avec notamment des résultats d’études de phaseIII positifs pour le bémarituzumab dans le cancer gastrique positif pour le FGFR2b.¹ Aura-t-on besoin d’une plus grande quantité de tissu tumoral pour les tests?

T. Greuter: La quantité de l’échantillon sera toujours un problème. Nous aurons donc besoin à l’avenir de protocoles standardisés en ce qui concerne le type et la quantité. Nous avons également besoin d’un retour d’information continu de la part de la pathologie pour savoir si l’échantillon est suffisant. De manière réaliste, nous nous dirigeons vers une deuxième endoscopie afin d’obtenir la quantité d’échantillons souhaitée une fois que le diagnostic aura été posé lors de la première endoscopie et que le cas du·de la patient·e aura été discuté dans le cadre d’un «tumor board». Il faut espérer qu’il n’y aura pas de problème de prise en charge des coûts à cet égard.

S. De Dosso: Quels seront à l’avenir les plus grands défis dans le contexte des nouveaux biomarqueurs et comment pouvons-nous soutenir les pathologistes?

H. Dawson: Chaque nouveau biomarqueur nécessite une formation continue appropriée afin de garantir une qualité des tests élevée à tous les niveaux.

S. De Dosso: Un dernier point de discussion est la nécessité d’un échange interdisciplinaire entre les oncologues médicaux, les chirurgien·nes, les radio-oncologues, les gastroentérologues et les pathologistes. Il y a souvent peu de communication en dehors des réunions d’équipes multidisciplinaires. Par quels canaux la transmission des nouvelles aux autres disciplines pourrait-elle être améliorée?

T. Greuter: Il est très important d’avoir un retour d’information continu. Je connais des institutions dans lesquelles les gastroentérologues et les pathologistes évaluent ensemble des coupes tissulaires à des fins de formation continue, ce qui profite aussi bien aux médecins qu’aux patient·es. La mise en œuvre de telles mesures, qui se font au détriment de la prise en charge directe des patient·es, doit cependant être décidée par la hiérarchie.

H. Dawson: Il est possible d’échanger lors des événements auxquels nous nous réunissons de toute façon. Cependant, tout le monde est naturellement pressé par le temps et confronté à la nécessité d’accumuler des crédits de formation continue. Il est donc pertinent de se concentrer sur certains forums interdisciplinaires. J’encourage aussi l’ensemble des lecteur·rices à communiquer avec leurs collègues pour apprendre les un·es des autres.

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